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Cerca de 430 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de perda auditiva incapacitante. Nos Estados Unidos, aproximadamente 37,5 milhões de adultos relatam algum problema auditivo. A perda auditiva pode ocorrer quando qualquer parte do ouvido ou os nervos que transportam informações sobre sons para o cérebro não funcionam da maneira usual.
Por exemplo, células ciliadas danificadas no ouvido interno podem levar à perda auditiva. “Essas células permitem que o cérebro detecte sons”, disse a Dra. Amrita Iyer, primeira autora de um novo artigo publicado na eLife. Iyer era uma estudante de pós-graduação no laboratório do Dr. Andrew Groves, professora e Vivian L. Smith Endowed Chair em Neurociência e de genética molecular e humana no Baylor College of Medicine, enquanto trabalhava neste projeto.
As células ciliadas são geradas durante o desenvolvimento normal, mas essa capacidade é progressivamente perdida após o nascimento, à medida que os mamíferos amadurecem. “Quando as células ciliadas são perdidas em animais maduros, as células não podem ser regeneradas naturalmente, o que pode levar à perda auditiva permanente”, explicou Iyer. “No estudo atual, examinamos mais de perto a possibilidade de promover a regeneração de células ciliadas em animais maduros usando a reprogramação celular. Nossa abordagem envolveu a superexpressão de várias combinações de fatores de transcrição”.
Os fatores de transcrição promovem a expressão de certos genes e impedem a expressão de outros. Ao alterar o padrão de expressão gênica, os pesquisadores esperavam levar as células a um estado em que regenerassem as células ciliadas em animais maduros de maneira semelhante ao que ocorre durante o desenvolvimento.
“Comparamos a eficiência de reprogramação do fator de transcrição de células ciliadas ATOH1 sozinho ou em combinação com outros dois fatores de transcrição de células ciliadas, GFI1 e POU4F3, em células não sensoriais de camundongos na cóclea, a parte do ouvido interno que suporta a audição”, disse. disse Iyer. “Fizemos isso em dois momentos – oito dias após o nascimento e 15 dias após o nascimento, avaliando a extensão da regeneração das células ciliadas em camundongos”.
Para estudar a estrutura dos feixes de células ciliadas gerados pela reprogramação, Iyer colaborou com o laboratório do Dr. Yeohash Raphael na Universidade de Michigan para realizar imagens de microscopia eletrônica de varredura na cóclea de camundongos que superexpressam condicionalmente esses fatores de transcrição. As imagens mostraram claramente que os feixes de células ciliadas estavam de acordo com o que é observado nas células ciliadas internas durante o desenvolvimento. Estudos posteriores mostraram que essas células também tinham algumas características que sugeriam que eram capazes de sentir o som.
“Descobrimos que, embora expressar ATOH1 com fatores de transcrição de células ciliadas GFI1 e POU4F3 possa aumentar a eficiência da reprogramação de células ciliadas em animais mais velhos em comparação com ATOH1 sozinho ou GFI1 mais ATOH1, as células ciliadas geradas pela reprogramação aos oito dias de idade – mesmo com três fatores de transcrição de células ciliadas – são significativamente menos maduros do que aqueles gerados pela reprogramação no primeiro dia pós-natal”, disse Iyer. “Sugerimos que a reprogramação com múltiplos fatores de transcrição é mais capaz de acessar a rede reguladora do gene de diferenciação de células ciliadas, mas que intervenções adicionais podem ser necessárias para produzir células ciliadas maduras e totalmente funcionais”.
Essas descobertas são essenciais para o avanço da compreensão existente do processo de regeneração das células ciliadas da orelha interna dos mamíferos. Do ponto de vista terapêutico, a reprogramação mediada por fatores de transcrição e a biologia subjacente associada à sua função podem permitir o ajuste fino das abordagens atuais de terapia genética para tratamento de perda auditiva a longo prazo.
Outros colaboradores deste trabalho incluem Ishwar Hosamani, John D. Nguyen, Tiantian Cai, Sunita Singh, Melissa M. McGovern, Lisa Beyer, Hongyuan Zhang, Hsin-I Jen, Rizwan Yousaf, Onur Birol, Jenny J. Sun, Russell S. Ray, Yehoash Raphael e Neil Segil. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, University of Southern California e University of Michigan.
O projeto foi financiado pelas seguintes doações: RO1 DC014832, R21 OD025327, DC015829 e um prêmio do Hearing Restoration Project Consortium da Hearing Health Foundation. O projeto também foi apoiado pelo financiamento de um CPRIT Core Facility Support Award (CPRIT-RP180672), bolsas NIH (P30 CA125123, S10 RR024574, S10OD018033, S10OD023469, S10OD025240 e P30EY002520), a cátedra R. Jamison e Betty Williams, da Universidade de Michigan College of Engineering e NSF concedem #DMR-1625671.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Faculdade de Medicina de Baylor. Original escrito por Ana María Rodríguez, Ph.D.. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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