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As células que lutam por uma vaga em um centro germinativo enfrentam um processo de admissão implacável. Formados após a exposição a um patógeno ou vacina, os centros germinativos atuam como uma espécie de academia de treinamento do sistema imunológico, ajudando as células B a refinar sua resposta à ameaça. Somente as células B com a maior afinidade pelo patógeno ou vacina conseguem entrar nessas estruturas, onde sofrem ondas de mutações para produzir anticorpos sucessivamente mais fortes.
Mas uma peculiaridade desse processo há muito intriga os cientistas: os centros germinativos parecem mudar os critérios de admissão ao longo do tempo. Nos estágios posteriores da existência de um centro germinativo, as células B com pouca ou nenhuma afinidade com o vírus inundam o local outrora exclusivo, compreendendo até 30% de seus graduados. Agora, um novo estudo na Cell descreve esse fenômeno em detalhes e sugere que as células B de alta afinidade – as mesmas que marginalizam as células B inferiores nos estágios iniciais – desencadeiam essa reviravolta nos centros germinativos em estágio avançado. As descobertas lançam uma nova luz sobre como o sistema imunológico monta uma resposta contra infecções como COVID e HIV.
“Os centros germinativos são estruturas abertas que recebem células B continuamente”, diz Michel C. Nussenzweig, professor Zanvil A. Cohn e Ralph M. Steinman na Rockefeller. “Com o passar do tempo, o limite para ingressar é reduzido e isso leva a um conjunto mais diversificado de células de resposta”.
Dentro de um centro germinativo
Para o estudo, Nussenzweig e colegas rastrearam células B em centros germinativos em camundongos. Eles demonstraram pela primeira vez que, em centros germinativos em estágio inicial, as células B entram com base em sua capacidade de se ligar a um antígeno de vacina. Como há um suprimento limitado de antígeno na área, as células B de alta afinidade (aquelas com receptores especialmente hábeis em se ligar ao antígeno) capturam um antígeno e são devidamente admitidas no centro germinativo. Células B de menor afinidade são deixadas desajeitadas do lado de fora.
Como, então, esses anticorpos de baixa afinidade conseguem entrar no centro germinativo em estágio avançado? Após uma investigação mais aprofundada, a equipe descobriu que, no centro germinativo em estágio avançado, as células B de elite começam a produzir anticorpos que se ligam às células dendríticas que apresentam o antígeno. Uma densa floresta de complexos antígeno-anticorpo começa a obstruir a área, e ocorre o equivalente a um engarrafamento molecular. O resultado é que o antígeno anteriormente escasso está subitamente pronto para ser tomado. As células B de baixa afinidade se ligam a qualquer antígeno que esteja por perto, e esse é o seu ingresso no centro germinativo.
Paradoxalmente, isso significa que as mesmas células B de alta afinidade que carregam as células B de baixa afinidade para fora do centro germinativo nos estágios iniciais acabam acionando o próprio processo pelo qual essas células inferiores são finalmente admitidas. “Nosso artigo não apenas descreve e documenta esse fenômeno”, diz Nussenzweig. “Isso mostra que o mecanismo pelo qual isso acontece é dependente de anticorpos.”
Uma espada de dois gumes
Em teoria, a introdução de células B virgens no centro germinativo realiza um dos maiores objetivos do sistema imunológico. “A diversidade é uma característica fundamental da imunidade”, diz Nussenzweig. “O sistema imunológico como um todo faz muitas coisas para maximizar a diversidade, e aqui os centros germinativos estão se esforçando para uma resposta imune diversificada, diminuindo o limiar e permitindo que mais células se juntem”.
Células B virgens, que têm menos tempo para sofrer mutação quando invadem o centro germinativo em estágio avançado, inevitavelmente sairão diferentes daquelas células B de elite que estavam lá o tempo todo. Se esse tipo de diversidade na gama de células imunes que encontram o patógeno ajuda ou atrapalha, depende do vírus em questão. “Pode ser uma coisa muito positiva ou muito negativa”, diz Nussenzweig.
Veja o SARS-CoV-2, um vírus com vários bits de antígeno (conhecidos como epítopos) que os anticorpos podem usar para identificar o vírus e se apoderar dele. Depois de deixar o centro germinativo, as células B virgens produzem anticorpos diferentes dos maduros, que se ligam a diferentes epítopos – cada um atacando o vírus de seu próprio ângulo. Se o vírus sofre mutação para tornar um anticorpo menos eficaz ou obsoleto, os outros podem fornecer cobertura. “A diversidade oferece mais alvos e você pode produzir anticorpos para outras partes da molécula”, diz Nussenzweig. “Para os vírus SARS, é ótimo e, em parte, responsável por nossa capacidade de combater variantes quando somos infectados”
Não é assim com o HIV, um vírus com poucos epítopos preciosos. Como Nussenzweig e colegas descreveram em um estudo recente, o corpo interrompe a produção de toda uma linha de anticorpos se detectar um excesso de anticorpos minimamente eficazes. Aqui, uma resposta diversa aumenta a probabilidade de anticorpos de baixa afinidade se ligarem mal a um dos únicos epítopos do HIV, o que pode fazer com que o corpo desative um vasto componente da resposta imune. Anticorpos semelhantes que teriam funcionado melhor podem nunca se formar. “Para o HIV, atrapalha uma vacina eficaz”, diz Nussenzweig.
A equipe espera que suas descobertas informem futuras tentativas de desenvolvimento de vacinas, ao mesmo tempo em que completam a compreensão dos imunologistas de como o corpo responde à doença.
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