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A terapia com células CAR-T, que tem como alvo uma proteína específica na superfície das células cancerígenas, faz com que os tumores diminuam ou desapareçam em cerca de metade dos pacientes com linfoma de grandes células B que não apresentaram melhora com tratamentos de quimioterapia.
Mas se esse tratamento CAR-T falhar, ou o câncer retornar mais uma vez — como acontece em aproximadamente metade das pessoas — o prognóstico é terrível. O tempo médio de sobrevivência após a recaída é de cerca de seis meses.
Agora, um ensaio clínico de fase 1 na Stanford Medicine descobriu que uma nova terapia de células CAR-T que tem como alvo uma proteína diferente na superfície das células cancerígenas melhorou significativamente os resultados desses pacientes: Mais da metade das 38 pessoas inscritas no ensaio — 37 das quais já haviam sofrido uma recaída da terapia CAR-T original — experimentaram uma resposta completa de seus cânceres. Mais da metade de todos os pacientes tratados viveram pelo menos dois anos após o tratamento.
“Em média, os pacientes inscritos neste estudo receberam quatro linhas de terapia anteriores”, disse o professor assistente de medicina e principal pesquisador do estudo, Matthew Frank, MD, PhD. “Esses pacientes estão sem opções curativas prováveis e estão assustados. Metade deles morrerá dentro de cinco a seis meses. Mas neste estudo, vimos uma taxa muito alta de respostas completas duráveis, o que significa que seus cânceres se tornaram indetectáveis.”
‘Terapia inovadora’
A terapia CAR-T original, aprovada pela Food and Drug Administration em 2017, envolve a remoção de células imunes do paciente e a inserção de um gene para ajudar as células a atacar uma proteína chamada CD19 na superfície das células do linfoma. A nova versão da terapia, em vez disso, tem como alvo uma molécula chamada CD22.
Em setembro de 2022, a FDA designou a terapia CAR-T direcionada ao CD22 para linfoma de grandes células B como uma terapia inovadora, uma medida que visa acelerar o desenvolvimento e a revisão de medicamentos particularmente promissores que podem proporcionar uma melhoria substancial em relação às terapias existentes para condições graves.
O estudo foi idealizado e conduzido inteiramente na Stanford Medicine.
“Este teste foi um exemplo do que significa levar uma ideia de estudos pré-clínicos em animais até o paciente em um centro médico acadêmico”, disse David Miklos, MD, PhD, professor de medicina e chefe de transplante de medula óssea e terapia celular. “Notavelmente, o FDA — após revisar nossos dados preliminares — entrou em contato conosco para nos incentivar a solicitar a designação de terapia inovadora, em vez de esperar que os abordássemos. Isso nos ajudará significativamente à medida que avançamos para testes clínicos maiores.”
Um estudo maior, de fase 2, liderado por Frank, está em andamento em vários locais do país.
Miklos é o autor sênior do estudo, que será publicado em 9 de julho em A Lanceta. Frank; o professor assistente de medicina John Baird, MD; e a pesquisadora de pós-doutorado Anne Kramer, MD, PhD, são os principais autores da pesquisa.
A terapia com células CAR-T foi inicialmente aprovada pelo FDA como tratamento para linfoma difuso de grandes células B recidivado ou resistente ao tratamento e para crianças e adultos jovens com menos de 25 anos com leucemia linfoblástica aguda.
Seis terapias com células CAR-T estão agora aprovadas para vários tipos de linfoma, mieloma múltiplo e leucemia linfoblástica aguda. Quatro dessas terapias têm como alvo o CD19, que é encontrado na superfície de células B saudáveis e cancerosas; duas têm como alvo outra proteína na superfície das células chamada agente de maturação de células B.
CD22 é outra proteína encontrada na superfície de células B maduras, e os pesquisadores a têm observado há algum tempo como um possível segundo alvo para a terapia com células CAR-T. Isso porque, embora a terapia com células CAR-T visando CD19 seja tipicamente bem-sucedida, muitos pacientes sofrem recaídas rapidamente, pois as células cancerosas descobrem como reduzir as quantidades de CD19 em suas superfícies ou suas células imunes projetadas ficam exaustas de um ataque prolongado.
Vários ensaios clínicos testaram a engenharia de células CAR-T que reconhecem tanto CD19 quanto CD22, explorando se uma dupla onda de ataque poderia eliminar células cancerígenas antes que elas aprendessem a escapar do tratamento.
Esses esforços tiveram sucesso misto. Enquanto mais pessoas com leucemia linfoblástica aguda responderam à terapia CAR-T de alvo duplo, os resultados para pessoas com linfoma foram mais moderados. Em um teste conduzido na Stanford Medicine, a terapia teve alguma eficácia, mas não foi mais eficaz do que mirar apenas no CD19. Frank, Miklos e seus colegas se perguntaram o que aconteceria se apenas o CD22 fosse alvo.
Um novo alvo
Os pesquisadores coletaram células imunes chamadas células T de 38 pacientes com linfoma de grandes células B cujos cânceres começaram a crescer após terapias anteriores, incluindo quimioterapia. Todos, exceto um dos pacientes, também progrediram após a terapia CAR-T visando CD19; as células cancerígenas do único paciente restante não expressaram CD19 em suas superfícies.
As células T foram cultivadas e geneticamente modificadas para atingir o CD22 no Laboratório de Medicina Celular e Genética da Stanford Medicine em parceria com o Centro de Terapia Celular do Câncer. Elas foram então infundidas de volta nos pacientes dos quais foram derivadas.
Dos 38 pacientes, 68% viram seus cânceres diminuírem, e 53% obtiveram uma resposta completa, o que significa que seus cânceres não eram mais detectáveis.
“Não se trata apenas de uma alta taxa de resposta, mas muitas dessas remissões têm sido bastante duráveis ao longo de uma mediana de 30 meses de acompanhamento”, disse Frank. “Se isso for verdade em ensaios maiores, superará outras opções terapêuticas que temos para esses pacientes.” Além disso, a maioria dos pacientes apresentou efeitos colaterais mínimos e controláveis.
Os resultados do teste são os primeiros de uma série de obstáculos que a terapia com células CAR-T direcionadas a CD22 terá que superar para ser aprovada pelo FDA para uso clínico de rotina para aqueles com linfoma de grandes células B intratável. De acordo com Miklos, ele também destaca as vantagens de entrelaçar medicina e pesquisa.
“Conduzimos os estudos pré-clínicos na Stanford Medicine, traduzimos as descobertas em nossos centros de fabricação de células e terapia de células cancerígenas e cuidamos dos pacientes aqui”, disse Miklos. “Este pipeline nos permite alavancar nossa pesquisa e descobertas clínicas de forma iterativa. Se algo não estiver funcionando, podemos reorientar e reequipar nossa abordagem para mudar rapidamente para novas abordagens para ajudar nossos pacientes.”
“É raro que um centro médico acadêmico obtenha uma designação inovadora”, observou Frank. “É humilhante. Ensaios maiores precisam ser concluídos, e a aprovação do FDA não é garantida, mas esta é uma grande conquista para todos os membros da equipe e um sinal de esperança para os pacientes e seus cuidadores.”
Pesquisadores do Hospital Memorial Chang Gung em Linkou, Taoyuan, Taiwan, e do Centro de Câncer de Amsterdã, que atualmente trabalham em Stanford, contribuíram para o trabalho.
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções 2P01CA049605-29A1, 5P30CA124435 e K08CA248968), pelo Fundo Ludwig de Pesquisa do Câncer da Virgínia e DK, pelo Instituto Parker de Imunoterapia do Câncer, pela Associação Europeia de Hematologia, pela Fundação Lymph&Co e pela Sociedade de Leucemia e Linfoma.
Miklos foi consultor da Kite Pharma-Gilead, Juno Therapeutics-Celgene, Novartis, Janssen e Pharmacyclics. Suporte de pesquisa da Kite Pharma-Gilead, Allogene, CARGO Therapeutics, Pharmacyclics, Miltenyi Biotec e Adaptive Biotechnologies.
Frank foi consultor da Kite Pharma-Gilead, Adaptative Biotechnologies e CARGO Therapeutics; ele também recebeu apoio de pesquisa da Kite-Pharma-Gilead, Allogene Therapeutics, Cargo Therapeutics e Adaptative Biotechnologies.
A coautora do estudo Crystal Mackall, MD, Earnest and Amelia Gallo Family Professor e professora de pediatria e medicina, é fundadora da CARGO Therapeutics e detém ações e consultoria para a empresa. A CARGO detém a licença para a terapia com células CAR-T direcionadas a CD22.
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