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Com a expectativa de que um terceiro novo medicamento para Alzheimer seja aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), o campo está começando a mostrar progresso na luta para retardar a doença.
Mas as drogas funcionam melhor para aqueles nos estágios iniciais da doença de Alzheimer, e outras terapias serão necessárias para ajudar aqueles com doença avançada, de acordo com Gil Rabinovici, MD, diretor do UCSF Alzheimer’s Disease Research Center.
Este é provavelmente “apenas o capítulo de abertura em uma nova era de terapias moleculares para a doença de Alzheimer e distúrbios neurodegenerativos relacionados”, escreveu Rabinovici em 17 de julho de 2023, JAMA editorial que está sendo publicado junto com os resultados do último medicamento, o donanemab. Rabinovici não esteve envolvido no julgamento.
Donanemab é um anticorpo monoclonal, como os dois medicamentos anteriores para Alzheimer, aducanumab (Aduhelm) e lecanemab (Leqembi). Essas drogas atacam placas no cérebro que são feitas de uma proteína chamada amiloide. Eles interrompem a função celular e levam à rápida disseminação de outra proteína chamada tau. Tanto o amilóide quanto a tau contribuem para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
O estudo mostrou que o donanemab retardou o declínio cognitivo em 35% em comparação com o placebo em pacientes com níveis baixos a intermediários de tau no cérebro. Esses resultados são semelhantes aos relatados com o Leqembi, que recebeu a aprovação do FDA no início deste mês. No estudo com donanemab, os pacientes também tiveram um risco 40% menor de progredir de comprometimento cognitivo leve para demência leve ou de demência leve a moderada.
Donanemab foi melhor na remoção de placas amilóides em comparação com Aduhelm e Leqembi. Reduziu as concentrações de tau no sangue, mas não em uma área chave do cérebro.
Embora esses resultados sejam encorajadores, Rabinovici disse que uma análise aprofundada ainda é necessária para entender como essas descobertas afetam os resultados dos pacientes.
Não há muito benefício para aqueles com doenças mais graves
Pacientes com doença mais avançada mostraram pouco ou nenhum benefício em comparação com aqueles que receberam placebo. Juntamente com os efeitos colaterais potencialmente graves da droga, isso deve levar os especialistas a “objetivar mais no desenvolvimento de tratamentos mais impactantes e seguros”, escreveu Rabinovici, afiliado ao Centro de Memória e Envelhecimento da UCSF, departamentos de Neurologia, Radiologia e Imagem Biomédica, bem como o Instituto Weill de Neurociências.
Donanemab deve ser restrito a pacientes com níveis baixos a intermediários de tau, o que indica doença leve. Outros ensaios estão avaliando o desempenho dos anticorpos monoclonais na fase inicial da doença, antes que os sintomas apareçam.
Como os outros dois novos medicamentos para Alzheimer, o donanemab foi associado a ARIA, anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide que podem incluir inchaço cerebral e micro-hemorragias. ARIA grave ocorreu em 3,7% dos pacientes, incluindo três óbitos. Os riscos foram maiores entre os pacientes com o gene APOE4, que está relacionado a um risco aumentado de Alzheimer. Por esse motivo, disse Rabinovici, o teste genético deve ser recomendado antes do tratamento com anticorpos monoclonais.
Embora o ARIA geralmente tenha sido administrado com segurança em ensaios clínicos, Rabinovici pediu cautela à medida que esses medicamentos entram na prática do mundo real. Ele sugeriu limitar o acesso a pacientes com ressonâncias magnéticas pré-tratamento normais, repetindo as ressonâncias magnéticas em intervalos regulares e interrompendo ou suspendendo o tratamento quando ocorrer ARIA.
A falta de diversidade racial e étnica foi uma das principais limitações do estudo. Apenas 8,6% dos 1.251 participantes dos EUA eram não-brancos. Rabinovici disse que isso levanta preocupações éticas sobre a “generalização dos resultados para populações de maior risco”, observando estudos que mostraram taxas mais altas de demência em populações negras e latinas.
Dado o alto custo antecipado do donanemab e a alta demanda de pacientes, Rabinovici disse que pode fazer sentido limitar a duração do tratamento ao tempo necessário para eliminar as placas amiloides do cérebro, que é a abordagem pioneira no estudo. Ele disse que isso poderia “aumentar muito a viabilidade do tratamento para pacientes, médicos, seguradoras e sistemas de saúde”.
Financiamento: Rabinovici é apoiado pelo NIH P30-AG062422, R35-AG072362, U01-AG057195, R56-AG075744 e Alzheimer’s Association ZEN-21-848216. La Joie é apoiado pelo NIH P30-AG062422, K99AG065501 e Alzheimer’s Association AARG-22-926899.
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