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Para tratar eficazmente uma doença ou distúrbio, os médicos devem primeiro conhecer a causa raiz. Esse é o caso das encefalopatias epilépticas e do desenvolvimento (DEEs), cujas causas raízes podem ser extremamente complexas e heterogêneas. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital demonstraram o valor dos padrões de metilação do DNA para identificar a causa raiz das DEEs, mostrando que a metilação genética específica e as “epiassinaturas” de metilação em todo o genoma podem ajudar a identificar os genes que causam a DEE. As descobertas foram publicadas hoje em Comunicações da Natureza.
DEEs afetam 1 em 590 crianças e envolvem mais de 825 genes. Os métodos de teste atuais podem identificar clinicamente a causa raiz, ou etiologia, de aproximadamente 50% dos DEEs dos indivíduos, o que orienta os clínicos e as famílias para o cuidado e suporte apropriados. No entanto, a metade restante de todos os pacientes permanece sem solução.
“Cerca de metade dos pacientes com DEE receberão um diagnóstico, e metade deles não”, disse a coautora Heather Mefford, MD, PhD, do St. Jude Center for Pediatric Neurological Disease Research e do Department of Cell & Molecular Biology.
Quando uma criança é diagnosticada com DEE, vincular a encefalopatia a um gene específico pode permitir que o clínico forneça tratamento apropriado ou controle sobre os sintomas do transtorno. Esse conhecimento também é inestimável para a família.
“A metade que não recebe o diagnóstico não só não poderá obter recomendações genéticas específicas em sua terapia, como também não poderá se conectar com organizações familiares que possam conectá-los a outras famílias com crianças que também têm mutações naquele gene”, explicou Mefford.
O valor da identificação de ligações genéticas raras com DEE
Abordar as causas genéticas dos DEEs tem sido uma meta de longo prazo para Mefford, que foi fundamental para aumentar o número de casos diagnosticáveis para 50%, ante aproximadamente 5% há apenas uma década.
Hoje, 80% dos DEEs identificáveis podem ser explicados por 27 genes. Para lidar com os casos restantes não resolvidos, as numerosas ocorrências raras do transtorno devem ser identificadas, um desafio que a coautora e aluna da St. Jude Graduate School of Biomedical Sciences, Christy LaFlamme, abraçou.
“Uma maneira de chegarmos aos 50% restantes é explorando o que os testes tradicionais não olham”, disse LaFlamme. “Os testes atuais não olham para o espaço não codificador que regula a expressão genética. Muitos desses distúrbios são devidos à perda da expressão de genes da epilepsia.”
Impressão digital de metilação de DNA oferece solução
Mefford está explorando a epigenética, as mudanças na expressão genética que podem ou não envolver alterações no DNA, como uma solução potencial. Uma dessas mudanças epigenéticas envolve um processo vital para a expressão genética chamado metilação do DNA. Esse processo é semelhante a um chef deixando notas ao lado de uma receita instruindo o leitor a pular ou repetir uma etapa.
“Para alguns distúrbios genéticos, todos com uma mutação no mesmo gene têm um perfil de metilação em seu genoma que os coloca em uma categoria com todos os outros com o mesmo distúrbio genético”, disse Mefford. Esse cenário de metilação é chamado de “episignatura” e é semelhante a uma impressão digital DEE.
Embora as epiassinaturas tenham permitido aos pesquisadores identificar amplamente as variantes causadoras de DEE, olhar mais de perto as instâncias individuais de metilação, chamadas de análise de metilação rara, apresentou outra oportunidade. “A causa subjacente da doença acaba se manifestando em uma epiassinatura que pode servir como um marcador para aquele gene”, explicou LaFlamme. “Com eventos raros de metilação, sua análise pode apontar diretamente para a causa da doença.”
Novas tecnologias auxiliam na detecção de metilação rara
Explorar esses eventos raros de metilação no genoma usando sequenciamento de DNA de leitura longa apontou os pesquisadores para regiões de DNA que não são comumente avaliadas, oferecendo uma resposta para a causa desses casos.
Esse golpe duplo permitiu que os pesquisadores identificassem as etiologias causais e candidatas de DEEs em 2% dos casos não identificados anteriormente. Isso representa outro passo significativo na identificação de casos raros de DEEs e outra ferramenta para auxiliar no diagnóstico de crianças com DEE.
Mefford está determinada a continuar trabalhando arduamente. Sua colocação na St. Jude Pediatric Translational Neuroscience Initiative significa que o chamado “N de poucos”, as ocorrências mais raras de distúrbios neurológicos como DEE, podem continuar a ser enfrentadas.
“Ainda estamos dedicados a tentar resolver os casos restantes. Sempre aproveitamos novas tecnologias, como o sequenciamento de próxima geração há 10 anos e agora a análise de metilação e o sequenciamento de leitura longa”, disse Mefford. “Estamos sempre procurando tecnologias que nos darão novas informações para tentar resolver esses casos.”
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