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Uma nova pesquisa da Universidade de Chicago descobriu que a mesma maquinaria usada pelas células de mamíferos para conduzir a diferenciação celular também desempenha um papel crítico na ativação de genes em leveduras em resposta ao estresse ambiental. Os resultados, divulgados em 17 de novembro na Célula Molecular, sugerem que essas máquinas, conhecidas como condensados transcricionais, são uma ferramenta antiga e conservada usada por células eucarióticas para promover a expressão gênica de alto nível por mais de um bilhão de anos. As descobertas estão ajudando não apenas a explicar melhor como as células respondem dinamicamente a estímulos ambientais, mas também têm implicações para a compreensão de doenças humanas, como câncer e neurodegeneração.
O estudo estende a pesquisa existente sobre condensados transcricionais em células de mamíferos em leveduras e sua resposta ao choque térmico – como as células respondem a altas temperaturas. “A resposta ao choque térmico é antiga”, disse David Pincus, PhD, professor assistente de genética molecular e biologia celular na UChicago. “Esta resposta existia muito antes de haver pessoas – muito antes mesmo de haver levedura! Ela antecede a divisão entre procariontes e eucariontes, por isso é uma resposta celular realmente fundamental e importante.”
Os condensados transcricionais são compartimentos sem membrana – quase como organelas, mas sem membrana – dentro do núcleo da célula que reúnem e concentram a maquinaria transcricional para permitir a transcrição rápida e de alto nível de genes críticos específicos sob certas condições, como para especificar uma linhagem celular ou em resposta ao estresse.
Em resposta a altas temperaturas ambientais, as células ativam chaperonas moleculares, que agem para ajudar a manter a estabilidade da proteína. Essa resposta de choque térmico pode ser sequestrada por células cancerígenas para ajudar as proteínas mutantes a permanecerem dobradas e é quebrada em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, em que a falta de chaperonas moleculares leva à agregação excessiva de proteínas.
“Sabemos que essa resposta ao choque térmico é importante para a saúde humana e sabemos que os genes envolvidos são induzidos em grandes quantidades”, disse Pincus. “Mas não estava muito claro como as células foram capazes de coordenar essa resposta para conduzir a expressão do gene.”
Pesquisas anteriores em células de mamíferos mostraram que os eucariotos usam esses compartimentos sem membrana para conduzir a expressão gênica de alto nível, criando centros onde sequências de DNA relevantes e ativadores transcricionais podem coletar e conduzir a transcrição. No estudo atual, os pesquisadores usaram uma série de mutações genéticas para demonstrar que as células de levedura usam o mesmo mecanismo para coordenar a resposta ao choque térmico.
“Em nossa pesquisa anterior, vimos que os genes que estão sendo regulados em resposta ao estresse térmico se fundem no espaço 3D para serem ativados”, disse Surabhi Chowdhary, um bolsista de pós-doutorado no laboratório Pincus da UChicago. “Este estudo fornece evidências de que esses genes são conduzidos juntos no espaço 3D por esses condensados biomecânicos para facilitar a transcrição do gene”.
Esta é a primeira vez que esses condensados foram vistos em uma espécie não eucariótica, demonstrando que essas estruturas são muito antigas, remontando a um ancestral comum muito antigo e conservadas entre as espécies. “Isso significa que as células têm feito essa expressão gênica de alto nível por um bilhão de anos”, disse Pincus. “E quando esses condensados se formam, eles não estão se formando em um gene individual, mas têm a capacidade de reunir um grupo de genes para ativá-los todos ao mesmo tempo”.
Os resultados também estabelecem um novo modelo para a resposta de choque térmico da levedura. “Até agora não estava claro como esses genes se unem para conduzir altos níveis de atividade de transcrição durante a resposta ao estresse”, disse Chowdhary. “Agora sabemos que o gene chave, Hsf1, está agindo de maneira excepcional, coletando e concentrando esses genes juntos nesses condensados transcricionais e trazendo outros genes para conduzir essa transcrição”.
Os pesquisadores dizem que esse mecanismo provavelmente remonta ao início da vida. “Você já ouviu falar da sopa primordial, onde a vida começou nesses leitos concentrados de nutrientes”, disse Pincus. “Pense nesses condensados como ‘superintensificadores primordiais’. Essa maquinaria provavelmente evoluiu como parte da resposta ao estresse em células primitivas e, posteriormente, foi alavancada para impulsionar a diferenciação celular, abrindo caminho para a vida multicelular.”
Como próximo passo, a equipe planeja investigar mais o mecanismo dos condensados transcricionais, buscando entender melhor como os condensados se formam e como eles conduzem a reorganização 3D do genoma. Em última análise, entender melhor o mecanismo e seu significado biológico pode abrir caminho para novos tratamentos médicos, se os pesquisadores forem capazes de desenvolver drogas que modulam diretamente a formação e a atividade dos condensados.
“É tão emocionante saber que as células não deixam nada ao acaso”, disse Pincus. “Pensamos em uma célula como um saco solto de enzimas, mas tudo é organizado espacial e temporalmente. É como se estivéssemos tirando o capô do carro e vendo o motor girar e ver esses processos evolutivos essenciais em ação. Se as células não pudessem para lidar com as mudanças no ambiente, todos nós seríamos torrados. É uma coisa linda de se ver.”
O estudo, “Os condensados transcricionais induzíveis conduzem a reorganização do genoma 3D na resposta ao choque térmico”, foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM138689 e R01GM138988) e pela National Science Foundation (OMA-2121044). Autores adicionais incluem Sarah Paracha da UChicago e Amoldeep S. Kainth e David S. Gross da Louisiana State University.
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