Estudar RNAs não codificantes abre novos caminhos para entender a doença humana – Strong The One

O HNF1A é um gene que fornece instruções para a produção de uma proteína chamada fator nuclear 1 alfa do hepatócito. A proteína é expressa em muitos tecidos, mas é particularmente importante para o pâncreas, onde desempenha um papel no desenvolvimento de células beta. As células beta produzem o hormônio insulina, que regula os níveis de açúcar no sangue.

Mutações no HNF1A fazem com que as células criem uma proteína que não funciona normalmente, o que, por sua vez, afeta a função das células beta. Isso resulta em indivíduos desenvolvendo uma doença conhecida como diabetes do início da maturidade dos jovens, onde sintomas como açúcar elevado no sangue podem aparecer antes dos indivíduos atingirem a idade de 30 anos.

Embora esta doença represente apenas 1% de todos os tipos de diabetes, é alta em termos absolutos devido à alta prevalência de diabetes entre a população mundial (5-10%). HNF1A também é conhecido por desempenhar um papel fundamental na suscetibilidade para a forma mais comum da doença, diabetes tipo 2, em conjunto com outros fatores genéticos e não genéticos.

Compreender como o gene HNF1A é ativado ou desativado nas células beta pode ter implicações importantes para entender por que os defeitos nesse gene levam ao diabetes ou como ele pode ser aproveitado para corrigir o problema subjacente. Usando uma combinação de modelos de camundongos e humanos, os pesquisadores agora se concentraram em uma parte enigmática do genoma próximo ao HNF1A que tem uma função única que não foi descrita antes. Este elemento regulador do DNA funciona como um reostato; se o gene HNF1A transcreve demais, ele diminui, se o gene está afrouxando, ele liga de volta.

“Criamos isso como estabilizador, em contraste com outros elementos reguladores do DNA, como intensificadores, promotores e silenciadores, e chamamos esse elemento específico de HASTER, para estabilizador HNF1A”, explica Jorge Ferrer, Pesquisador Sênior do CRG e Líder do Grupo CIBERDEM.

A grande maioria das moléculas de RNA sintetizadas dentro das células não codificam proteínas. O HASTER controla a produção de uma classe dessas moléculas de RNA conhecidas como RNAS longos não codificantes (lncRNAS). “Isso é intrigante porque existem dezenas de milhares de lncRNAs no genoma humano, a maioria dos quais não tem função conhecida. É muito provável que existam muitos lncRNAs em nosso genoma com uma função semelhante ao HASTER. Se assim for, eles poderiam desempenhar um papel significativo na doença humana”, diz o Dr. Anthony Beucher, primeiro autor do estudo.

Os pesquisadores mostraram que mutações no HASTER causam diabetes em camundongos. “Isso é importante, porque prova que esse tipo de elemento é criticamente importante, as consequências da exclusão do HASTER são comparáveis ​​à exclusão do próprio HNF1A. O HASTER pode ser uma ferramenta útil para manipular o HNF1A terapeuticamente”, diz o Dr. Ferrer.

O estudo é um exemplo de como estudar as sequências de codificação não proteicas em um genoma pode gerar novas maneiras de entender e tratar doenças. Apenas 1-2% do genoma humano consiste em sequências codificadoras de proteínas. Acredita-se que a ‘matéria escura’ restante inclua dezenas de milhares de regiões que regulam a expressão gênica.

Ao mostrar que as alterações na função de elementos reguladores de genes, como o HASTER, podem alterar drasticamente a função celular, semelhante a interromper o próprio gene, os pesquisadores abrem caminho para estudos futuros que exploram o papel de sequências de codificação não proteicas na promoção de doenças.

“Muito mais espaço no genoma humano é dedicado à regulação dos genes do que aos próprios genes. Neste estudo, validamos experimentalmente apenas uma região para determinar sua função. É provável que esta seja apenas a ponta do iceberg”, conclui o Dr. Ferrer.

O estudo está na capa da edição deste mês da Natureza Biologia Celulare está incluído em uma coleção de artigos de todos os periódicos de pesquisa da Nature que discutem os recentes avanços tecnológicos na biologia do RNA não codificante.

“Embora os RNAs não codificantes tenham sido inicialmente considerados como produtos de degradação da renovação e metabolismo do RNA, e muitas vezes negligenciados, evidências crescentes demonstraram seus papéis regulatórios e funcionais em diversos compartimentos celulares e estruturas macromoleculares e em uma ampla gama de contextos que abrangem diferenciação, doença e metabolismo”, diz um editorial que acompanha.