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Uma mudança em apenas uma letra no código que compõe um gene causador de câncer pode afetar significativamente a agressividade de um tumor ou o quão bem um paciente com câncer responde a uma terapia específica. Uma nova ferramenta de edição de genes muito precisa criada pelos investigadores da Weill Cornell Medicine permitirá aos cientistas estudar o impacto dessas mudanças genéticas específicas em modelos pré-clínicos, em vez de se limitar a táticas mais amplamente direcionadas, como a exclusão de todo o gene.
A ferramenta foi descrita em um estudo publicado em 10 de agosto na Natureza Biotecnologia. Dr. Lukas Dow, professor associado de bioquímica em medicina na Weill Cornell Medicine, e seus colegas camundongos geneticamente modificados para transportar uma enzima que permite aos cientistas alterar uma única base ou “letra” no código genético do camundongo. A enzima pode ser ativada ou desativada alimentando os camundongos com um antibiótico chamado doxiciclina, reduzindo a possibilidade de ocorrência de alterações genéticas não intencionais ao longo do tempo. O investigador também pode cultivar versões em miniatura de tecidos do intestino, pulmão e pâncreas chamados organoides dos camundongos, permitindo ainda mais estudos moleculares e bioquímicos do impacto dessas mudanças genéticas precisas.
“Estamos entusiasmados com o uso dessa tecnologia para tentar entender as mudanças genéticas que influenciam a resposta de um paciente às terapias contra o câncer”, disse o Dr. Dow, que também é membro do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer da Weill Cornell Medicine.
Dr. Dow observou que as diferenças em uma única base em um gene podem ter consequências funcionais. Mas a maioria das ferramentas de edição de genes atualmente disponíveis visa alvos maiores, como genes inteiros. Os cientistas também podem usar vírus para entregar genes com mutações específicas, mas essa técnica é limitada a atingir tecidos específicos como o cérebro e o fígado, disse ele.
“Há muito tempo temos boas ferramentas para eliminar ou superexpressar genes”, disse o Dr. Dow. “Mas não tivemos boas maneiras de criar as mutações de base única que vemos nos tumores dos pacientes.”
O modelo de camundongo permite que eles estudem os efeitos das mudanças nos tumores e determinem quais terapias funcionam melhor para aqueles com uma mutação específica. Os organoides derivados dos camundongos permitem experimentos detalhados em tecidos que os cientistas não poderiam atingir facilmente com abordagens baseadas em vírus.
“Um modelo de camundongo permite que você faça duas coisas: testar os efeitos de uma mutação na iniciação, progressão ou resposta ao tratamento do câncer em camundongos e observar mais de perto as alterações moleculares ou bioquímicas associadas usando organoides”, disse ele.
Dr. Dow e sua equipe, incluindo os co-primeiros autores Dr. Alyna Katti, uma ex-aluna de pós-graduação, e Dr. Adrián Vega-Pérez, um associado de pós-doutorado, estão atualmente usando esta nova tecnologia para identificar os efeitos de
Mutações de base única em câncer de pulmão, cólon e pâncreas. Seus camundongos geneticamente modificados estarão disponíveis para uso de outros pesquisadores, o que pode ajudar a acelerar o progresso em direção ao tratamento personalizado do câncer.
“Estamos disponibilizando a tecnologia para outras pessoas no campo para que possam usá-la para estudar suas mutações de interesse”, disse o Dr. Dow. “Se pudermos aprender os fundamentos genéticos do que causa a formação do tumor e por que os pacientes têm resultados diferentes, isso pode nos ajudar a desenvolver novos medicamentos ou selecionar os melhores medicamentos para um determinado paciente”.
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