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Um inibidor de molécula pequena que ataca a mutação genética causadora de câncer, difícil de atingir KRAS, encontrado em quase 30% de todos os tumores humanos, encolheu tumores com sucesso ou interrompeu o crescimento do câncer em modelos pré-clínicos de câncer pancreático, mostraram pesquisadores do Abramson Cancer Center da Penn Medicine, sugerindo que a droga é uma forte candidata para ensaios clínicos. O estudo foi publicado hoje na Descoberta do Câncerum jornal da Associação Americana para Pesquisa do Câncer.
“Os resultados deste estudo contrastam fortemente com tudo o que vimos antes no câncer pancreático”, disse Ben Stanger, autor sênior co-correspondente, MD, PhD, professor Hanna Wise em pesquisa sobre câncer na Perelman School of Medicine no Universidade da Pensilvânia e diretor do Penn Pancreatic Cancer Research Center. “Mesmo em modelos de pesquisa pré-clínica para esse tipo de câncer, a maioria das drogas testadas na última década – incluindo novas imunoterapias – tiveram impacto limitado”.
Os pacientes com câncer pancreático têm um prognóstico geral ruim, com uma taxa de sobrevida em cinco anos de 11% e opções limitadas de tratamento. Quase 90 por cento dos cânceres pancreáticos são causados por uma mutação no KRAS gene, o oncogene mais comum entre os tipos de câncer. A primeira terapia direcionada para KRAS foi aprovado no ano passado para câncer de pulmão de células não pequenas com KRAS G12C mutações, mas apenas 2% dos cânceres pancreáticos expressam esse tipo de mutação. Cerca de 36% dos cânceres pancreáticos com KRAS mutação são KRAS G12D-mutante.
O inibidor de molécula pequena usado neste estudo, MRTX1133 (desenvolvido pela Mirati Therapeutics) visa especificamente KRAS G12D, como a empresa relatou pela primeira vez no mês passado em Medicina da Natureza. O estudo da Penn agora mostra a KRAS-inhibitor não apenas atinge diretamente as células cancerígenas, mas também coopera inesperadamente com o sistema imunológico para produzir uma resposta durável ao tratamento, o que é importante porque o câncer acaba encontrando uma maneira de escapar das terapias mais direcionadas.
“Sabemos de KRAS G12Cestudos e outros estudos de terapia direcionada que a resistência vai acontecer”, disse Stanger. “Mesmo antes de chegarmos aos ensaios clínicos, estamos pensando em como combinar drogas para que os tumores não voltem. Nossos achados fornecem evidências para sugerir a imunoterapia como um parceiro com KRAS G12D inibidores”.
Os pesquisadores puderam avaliar o impacto do MRTX1133 no sistema imunológico porque o tipo de modelo usado no estudo permite que o tumor evolua espontaneamente após a implantação em camundongos saudáveis, tornando possível discernir o impacto da droga no microambiente tumoral circundante ( TME). O modelo imunocompetente KPC foi desenvolvido pela Penn Medicine há quase 20 anos e é o padrão-ouro usado em todo o mundo para avaliar possíveis terapias para adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). O PDAC é conhecido por ter um TME particularmente denso, o que contribui para a resistência à terapia.
A equipe de pesquisa descobriu que a droga provocou um aumento de células T no TME, o que melhorou a profundidade e a duração da resposta ao MRTX1133. Todas as remissões completas observadas no estudo foram acompanhadas por imunidade antitumoral mediada por células T. Em camundongos sem células T, o efeito do MRTX1133 foi breve e os tumores voltaram a crescer muito mais rapidamente. Esses resultados sugerem que o MRTX1133 pode ser combinado com a imunoterapia para melhorar a resposta a longo prazo à terapia e evitar que o câncer retorne.
“Depois de muitos anos de trabalho para encontrar novas abordagens tão necessárias para pacientes com câncer pancreático, é emocionante ter uma nova classe de medicamentos no horizonte”, disse o co-autor Robert Vonderheide, MD, DPhil, diretor do Abramson Cancer Center e o Professor do Centro de Câncer John H. Glick Abramson na Perelman School of Medicine, cujos membros do laboratório trabalharam com os do laboratório de Stanger em uma equipe cooperativa focada neste estudo. “Estamos otimistas de que KRAS G12D os inibidores entrarão em ensaios clínicos em breve. KRAS está se rendendo, e agora sabemos que o sistema imunológico pode ver isso.”
O estudo foi financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01-CA229803, R01-CA252225, T32-CA009140 e P30-CA016520), pelo Cancer Research Institute (CRI4097), pelo Parker Institute for Cancer
Imunoterapia, o Penn Pancreatic Cancer Research Center e o Abramson Family Cancer Research Institute.
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