Restaurando a barreira hematoencefálica? — Strong The One

Quando o segurança está desprevenido e um elemento turbulento consegue entrar, uma variedade de condições pode surgir. As células cancerígenas que invadem a barreira podem se transformar em tumores, e a esclerose múltipla pode ocorrer quando muitos glóbulos brancos deslizam pela barreira, levando a um ataque autoimune na camada protetora dos nervos cerebrais, dificultando sua comunicação com o resto do corpo.

“Uma barreira hematoencefálica com vazamento é um caminho comum para muitas doenças cerebrais, portanto, ser capaz de selar a barreira tem sido um objetivo muito procurado na medicina”, disse Calvin Kuo, MD, PhD, da Maureen Lyles D’Ambrogio Professor e professor de hematologia.

Métodos de reparação da barreira hematoencefálica permanecem pouco estudados, de acordo com Kuo. Mas um artigo recente que ele e seus colegas lideraram descreve um tratamento que pode ser fundamental para restaurar a função normal da barreira. Kuo é o autor sênior do artigo, publicado em Natureza Comunicações em 2 de junho.

“Avaliamos uma nova classe terapêutica de moléculas que podem ser usadas para tratar uma barreira hematoencefálica com vazamento; anteriormente, não havia tratamentos direcionados especificamente para a barreira hematoencefálica”, disse Kuo.

Os pesquisadores começaram sua busca observando a sinalização WNT, uma via de comunicação usada pelas células para promover a regeneração de tecidos e a cicatrização de feridas. A sinalização WNT ajuda a manter a barreira hematoencefálica, promovendo a comunicação célula a célula que reveste os vasos sanguíneos cerebrais.

“Há muitos dados históricos que indicam que a via de sinalização WNT seria importante para manter a barreira hematoencefálica”, disse Kuo. “Surgiu a oportunidade de testar uma nova via de sinalização WNT que ativaria a sinalização na barreira hematoencefálica ligando-se muito seletivamente a um receptor chamado frizzled”.

Os cientistas têm se concentrado no frizzled, um receptor de proteína que inicia a via WNT, para terapias de barreira hematoencefálica, uma vez que mutações em camundongos no gene frizzled causam anormalidades na barreira hematoencefálica.

Como é feito

Muitas moléculas diferentes se ligam a receptores de proteínas frisadas, então, para estreitar sua busca por uma potencial molécula terapêutica, os pesquisadores selecionaram apenas aquelas que visam especificamente as células que revestem os vasos sanguíneos do cérebro.

Chris Garcia, PhD, professor de fisiologia molecular e celular, bem como o Younger Family Professor, desenvolveu protótipos de moléculas terapêuticas da via WNT no laboratório, incluindo uma molécula que ativa o receptor frisado FZD₄. Com base no trabalho de Garcia e Kuo, colaboradores de uma empresa de pesquisa criaram o L6-F4-2, um FZD₄ molécula de ligação que ativa a sinalização WNT 100 vezes mais eficiente do que outras FZD₄ aglutinantes.

Quando a equipe, incluindo Jie Ding, cientista pesquisador e principal autor do artigo, ativou a sinalização WNT em uma taxa mais alta, eles observaram um aumento na força da barreira hematoencefálica.

Mantendo o segurança de plantão

Os pesquisadores queriam estudar o que acontece quando falta a chave molecular natural para frizzled e se ela pode ser substituída com sucesso por L6-F4-2. Então, eles se voltaram para a doença de Norrie, uma anormalidade genética que resulta em uma barreira hematorretiniana permeável.

A barreira hemato-retiniana desempenha para o olho a mesma função que a barreira hematoencefálica para o cérebro. Na doença de Norrie, o desenvolvimento dos vasos sanguíneos da retina – a camada de células sensíveis à luz na parte de trás do olho – é prejudicado, resultando em vazamentos nas conexões dos vasos sanguíneos, desenvolvimento inadequado e cegueira.

A doença de Norrie resulta de mutações no gene NDP, que fornece instruções para a produção de uma proteína chamada Norrin, que é a chave que se encaixa na fechadura do FZD₄ receptor e liga-o. Nos camundongos do estudo, o gene está inativo e a chave está faltando, causando uma barreira com vazamento e cegueira. Os cientistas substituíram a proteína Norrin ausente por L6-F4-2, que eles chamam de substituto.

Quando L6-F4-2 substituiu a proteína Norrin ausente, a camada sanguínea da retina foi restaurada nos camundongos. Os pesquisadores sabiam disso porque fizeram imagens dos vasos sanguíneos e descobriram que eram mais densos e com menos vazamentos do que antes do tratamento. Os cientistas também mostraram que, para a barreira hematoencefálica que envolve o cerebelo dos camundongos – uma região responsável pela coordenação muscular – L6-F4-2 substituiu Norrin e ativou a sinalização WNT.

Em seguida, os pesquisadores queriam estudar uma condição humana mais comum – acidente vascular cerebral isquêmico (no qual os vasos sanguíneos e a barreira hematoencefálica são danificados e fluidos, sangue e proteínas inflamatórias envolvidas na comunicação celular podem vazar para o cérebro. Eles descobriram que O L6-F4-2 reduziu a gravidade do derrame e melhorou a sobrevida de camundongos em comparação com camundongos que tiveram derrames não tratados. É importante ressaltar que o L6-F4-2 reverteu o vazamento dos vasos sanguíneos cerebrais após o derrame. Os camundongos tratados com L6-F4-2 aumentaram sobrevivência ao AVC, em comparação com aqueles que não foram tratados.

A descoberta mostra que, em camundongos, a barreira hematoencefálica pode ser restaurada por drogas que ativam os receptores FZD e a via de sinalização WNT.

Como vários distúrbios têm origem na disfunção da barreira hematoencefálica, Kuo está entusiasmado com o potencial de tratamento para várias outras doenças neurológicas, como Alzheimer, esclerose múltipla e tumores cerebrais.

“Esperamos que este seja um primeiro passo para o desenvolvimento de uma nova geração de medicamentos que possam reparar a barreira hematoencefálica, usando uma estratégia e um alvo molecular muito diferentes dos medicamentos atuais”, disse Kuo.