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Certas doenças, incluindo o mal de Alzheimer, são atualmente consideradas “não farmacológicas” porque as drogas tradicionais de pequenas moléculas não podem interferir nas proteínas responsáveis pelas doenças. Mas uma nova técnica que visa especificamente e quebra certas proteínas – em vez de apenas interferir com elas – pode oferecer um caminho para o tratamento. Pesquisadores relatando em ACS Ciência Central pela primeira vez, projetaram um composto que tem como alvo e decompõe uma proteína modificada pós-traducionalmente associada à doença de Alzheimer.
Os pesquisadores têm explorado a degradação de proteínas direcionadas (TPD) como uma forma de obter proteínas difíceis de tratar, ou seja, aquelas para as quais os inibidores ou outras técnicas convencionais falham. Embora esses degradadores tenham mostrado alguma promessa inicial, as coisas podem ficar complicadas se as proteínas passarem por “pós-processamento” ou modificações pós-traducionais, após serem formadas. Até agora, nenhuma técnica de TPD foi capaz de atingir esse tipo de proteína.
Uma proteína que seria particularmente vantajosa para quebrar é a p38, que está envolvida em várias vias de sinalização celular e está ligada ao desenvolvimento da doença de Alzheimer. Embora tenham sido feitas tentativas anteriores de tratar a doença com foco no p38 – incluindo um candidato a medicamento que passou por duas fases de ensaios clínicos – elas sofreram efeitos fora do alvo e eficácia limitada. Mas, como muitas proteínas, p38 passa por modificações pós-tradução, incluindo fosforilação, para formar p-p38. Isso adiciona um grupo fosfato à proteína, ativando-a e alterando sua forma. Ao focar neste formulário, o tratamento poderia ser mais específico. Então, Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee e seus colegas queriam, pela primeira vez, criar um degradador de proteína que pudesse atingir e quebrar o p-p38 e potencialmente oferecer um novo caminho para o tratamento da doença de Alzheimer.
A equipe pesquisou vários compostos específicos para p-p38, finalmente encontrando PRZ-18002, que induziu seletivamente a degradação de p-p38 sobre proteínas semelhantes e sua forma inativada. De fato, o PRZ-18002 manteve sua seletividade mesmo quando testado contra 96 proteínas quinases diferentes semelhantes a p38. Quando entregue aos cérebros de modelos de camundongos da doença de Alzheimer, o composto regulou negativamente a via p38, melhorando as habilidades cognitivas, incluindo o raciocínio espacial e a química cerebral relacionada à doença, como o acúmulo de placas beta-amilóide. Os pesquisadores dizem que este trabalho pode um dia fornecer um novo tratamento para a doença de Alzheimer e abrir oportunidades para tratamentos futuros de outras doenças que também envolvem proteínas modificadas.
Os autores reconhecem o financiamento da Fundação Nacional de Pesquisa do governo da Coreia (MSIT) e do Programa de Laboratório de Pesquisa Básica e Programa do Centro de Pesquisa Médica da Fundação Nacional de Pesquisa financiado pelo Ministério Coreano de Ciência, TIC e Futuro.
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