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Os químicos da Scripps Research desenvolveram o primeiro método geral para sintetizar uma família de compostos chamados 1,2,3,5-tetrazinas, que são uma grande promessa para a fabricação de produtos farmacêuticos, sondas biológicas e outros produtos químicos.
Os pesquisadores sintetizaram o primeiro composto dessa família até então desconhecida em 2019, mas o novo método, relatado em 3 de dezembro de 2022 no Jornal de Química Orgânicaagora é geral e mais eficiente.
“Pela primeira vez, a comunidade química pode acessar esses compostos promissores e explorar suas propriedades interessantes”, diz o autor sênior do estudo, Dale Boger, PhD, professor de química de Richard e Alice Cramer na Scripps Research.
O primeiro autor do estudo foi Zhi-Chen Wu, PhD, um estudante de pós-graduação no laboratório Boger durante o estudo, agora um químico medicinal da Amgen.
Os métodos que permitem a síntese de novos compostos sempre oferecem a perspectiva de novos medicamentos e outros produtos com características incomuns e valiosas. As 1,2,3,5-tetrazinas foram vistas como particularmente promissoras, dado o sucesso das 1,2,4,5-tetrazinas intimamente relacionadas. Os últimos compostos, descobertos em 1959, têm padrões únicos de reatividade e são amplamente utilizados na fabricação de produtos farmacêuticos, novos materiais e sondas químicas que marcam moléculas biológicas. As 1,24,5-tetrazinas são mais conhecidas por seus usos em reações de “química de clique”, assim chamadas por sua facilidade de uso e reatividade eficiente e focada com moléculas alvo. (A ampla utilidade da química Click foi reconhecida com o Prêmio Nobel de Química deste ano.)
“As 1,2,4,5-tetrazinas tornaram-se inacreditavelmente valiosas para a química nos mais de 60 anos desde sua descoberta”, diz Boger.
Apesar de ser um isômero de 1,2,4,5-tetrazinas – o que significa ter a mesma fórmula química, mas com um arranjo diferente de átomos – 1,2,3,5-tetrazinas têm sido muito mais evasivas. No entanto, quando Wu e Boger alcançaram a primeira síntese de 1,2,3,5-tetrazina em 2019, encontraram ampla evidência de sua promessa. Uma observação foi que o composto pode reagir de forma muito eficiente e rápida com compostos chamados amidinas por meio de “reações de ligação” (um tipo de reação que une dois fragmentos). Os químicos observaram que tais ligações poderiam ser a base para novas sondas moleculares e técnicas de marcação para biologia, bem como para a montagem de produtos farmacêuticos e outros produtos químicos. Os pesquisadores também encontraram evidências de que a reatividade da 1,2,3,5-tetrazina diferia da das 1,2,4,5-tetrazinas, de forma que poderia permitir que as duas classes de tetrazinas fossem usadas simultaneamente em determinados contextos sem gerar reatividade cruzada.
Essa primeira síntese de uma 1,2,3,5-tetrazina foi relativamente trabalhosa e poderia ser usada para fazer apenas um composto. O novo método, por outro lado, oferece uma rota geral para fazer uma miríade de versões desses compostos – de forma eficiente, em apenas cinco etapas de reação a partir de compostos de partida baratos disponíveis comercialmente.
Os pesquisadores e seus colegas da Scripps Research agora estarão sintetizando novas 1,2,3,5-tetrazinas adicionais para explorar suas propriedades na química de cliques e outras aplicações.
“Acho que este é o início de um novo capítulo que pode ser tão oportuno, durável e importante quanto o das 1,2,4,5-tetrazinas”, diz Boger.
O trabalho foi apoiado em parte pelo National Institutes of Health (CA042056).
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