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Pesquisadores do Cluster de Excelência para Pesquisa do Envelhecimento CECAD da Universidade de Colônia e do Cluster de Excelência para Ciências Vegetais CEPLAS encontraram uma abordagem promissora de biologia vegetal sintética para o desenvolvimento de uma terapia para tratar doenças neurodegenerativas humanas, especialmente a doença de Huntington. Na sua publicação “A expressão in-planta do fragmento de caça expandido poliQ humano revela mecanismos para prevenir a agregação de proteínas relacionadas com doenças” em Envelhecimento da Naturezaeles mostraram que uma enzima sintética derivada de plantas – a peptidase de processamento do estroma (SPP) – reduz a aglomeração de proteínas responsáveis pelas alterações patológicas em modelos da doença de Huntington em células humanas e no nematóide Caenorhabditis elegans.
A doença de Huntington está entre as chamadas doenças poliglutaminas (polyQ), um grupo de doenças neurodegenerativas causadas por múltiplas repetições de aminoácidos de glutamina em proteínas específicas. Um número excessivo de repetições polyQ pode fazer com que as proteínas se agreguem ou se acumulem em depósitos proteicos nocivos e prejudiciais, levando à disfunção celular e à morte. Até o momento, nove distúrbios poliQ foram descritos em humanos. Todos eles permanecem incuráveis. Entre elas, a doença de Huntington é uma doença hereditária que causa deterioração generalizada do cérebro e perturba o pensamento, o comportamento, a emoção e o movimento.
As plantas são imunes à agregação prejudicial de proteínas
No seu estudo recente, o Professor Dr. David Vilchez (CECAD) e o Dr. Ernesto Llamas (CEPLAS) seguiram uma abordagem não convencional para encontrar medicamentos potenciais para tratar doenças poliQ como a doença de Huntington. As plantas são constantemente desafiadas pelo ambiente, mas não conseguem se mover para escapar dessas condições. No entanto, as plantas possuem uma notável resiliência ao estresse que lhes permite viver muito. Ao contrário dos humanos que sofrem de proteinopatias causadas pela agregação tóxica ou aglomerado de proteínas, as plantas não apresentam este tipo de doenças. Eles expressam centenas de proteínas contendo repetições polyQ, mas nenhuma patologia desses fatores foi relatada. Para explorar como as plantas lidam com a agregação de proteínas tóxicas, o Dr. Ernesto Llamas, primeiro autor do estudo, e colegas introduziram a proteína mutante tóxica Huntingtina nas plantas, que causa a morte celular em neurônios humanos. Em contraste com os modelos animais e humanos, eles descobriram que Arabidopsis thaliana as plantas removeram ativamente os aglomerados de proteína da caça e evitaram efeitos nocivos.
Através da biologia sintética, os cientistas transferiram então a capacidade das plantas para evitar a agregação em células humanas cultivadas e em modelos animais da doença de Huntington. A sua esperança é que a utilização de proteínas vegetais possa levar a novas abordagens terapêuticas para o tratamento da doença de Huntington e outras doenças neurodegenerativas.
“Ficámos surpreendidos ao ver plantas completamente saudáveis, apesar de produzirem geneticamente a proteína humana tóxica. A expressão da Huntingtina mutante noutros modelos de investigação, como células humanas cultivadas, ratos e vermes nemátodos, induz efeitos prejudiciais e sintomas de doenças”, disse. David Vilchez.
Proteína vegetal alivia sintomas em células humanas e nematóides
O passo seguinte foi descobrir como as plantas evitavam a agregação tóxica da Huntingtina mutante. Na verdade, os cientistas descobriram que os cloroplastos, as organelas específicas das plantas que realizam a fotossíntese, eram a razão pela qual as plantas não apresentam depósitos de proteínas tóxicas. Llamas disse: “Ao contrário dos humanos, as plantas têm cloroplastos, um tipo de organela extracelular que poderia fornecer uma maquinaria molecular expandida para se livrar de agregados de proteínas tóxicas”.
A equipe multidisciplinar identificou a proteína vegetal do cloroplasto SPP como a razão pela qual as plantas não são afetadas pela problemática proteína humana. Produzindo a planta SPP em modelos da doença de Huntington, como células humanas cultivadas e vermes como o nematóide C. elegans redução de aglomerados de proteínas e sintomas de doenças. “Tivemos o prazer de observar que a expressão da proteína vegetal SPP melhorou a motilidade dos C. elegans vermes afectados pela caça, mesmo em fases de envelhecimento mais avançadas, onde os sintomas são ainda piores”, disse o Dr. Hyun Ju Lee, um pós-doutorando também envolvido no estudo. Os resultados abrem assim a porta para testar o SPP como uma terapia potencial para a doença de Huntington.
Plantas como modelos para pesquisa sobre envelhecimento
Llamas está convencido de que a investigação vegetal pode dar um contributo significativo para o tratamento de doenças humanas. “Muitas pessoas não percebem que as plantas podem persistir em condições ambientais variáveis e extremas que causam agregação de proteínas. Acredito que os mecanismos moleculares das plantas são a chave para a descoberta de novos medicamentos que podem prevenir doenças humanas. Geralmente esquecemos que algumas plantas podem viver milhares de anos. de anos e devem ser estudados como modelos de pesquisa sobre envelhecimento.” Seda Koyuncu, outro pós-doutorando envolvido no estudo, acrescentou: “Nos últimos anos, vimos várias abordagens promissoras para o tratamento de doenças hereditárias como a doença de Huntington falharem. “
Desde então, a equipe obteve financiamento do Ministério Federal Alemão de Educação e Pesquisa (Bundesministerium für Bildung und Forschung – BMBF) por meio do programa inicial GO-Bio. “Queremos transformar nossa ideia em uma aplicação. Nosso plano é fundar uma start-up para produzir proteínas terapêuticas derivadas de plantas e testá-las como potenciais agentes terapêuticos para tratar doenças neurodegenerativas em humanos”, disse Llamas.
A pesquisa foi conduzida no Cluster de Excelência em Pesquisa do Envelhecimento CECAD da Universidade de Colônia e no Cluster de Excelência em Ciências Vegetais CEPLAS.
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