.
O professor Nicolas Doucet e sua equipe do Institut national de la recherche scientifique (INRS) fizeram um grande avanço no início deste ano no campo da conservação evolutiva da dinâmica molecular em enzimas. Seu trabalho, publicado na revista Estruturaaponta potenciais aplicações na área da saúde, incluindo o desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento de doenças graves, como o câncer, ou para combater a resistência a antibióticos.
Como pesquisador especializado em dinâmica de proteínas, o professor Doucet é cativado por coisas invisíveis a olho nu, mas cheias de mistérios e essenciais para todas as formas de vida. Ele estuda proteínas e enzimas e as ligações mal compreendidas entre sua estrutura, função e movimento em escala atômica.
Para visualizar melhor os caminhos inexplorados de investigação, o especialista em engenharia de enzimas começa examinando os problemas de um ponto de vista conceitual.
“Um pouco de imaginação pode ser tudo o que é necessário para imaginar vários caminhos de investigação neste pequeno mundo sobre o qual ainda sabemos relativamente pouco, mas o processo científico é muito meticuloso”, disse o professor Doucet, pesquisador da Armand-Frappier Santé Biotechnologie Research. Centro e co-chefe científico do Laboratório de Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear do INRS.
Para uma melhor compreensão da função macromolecular
Como parte desse estudo, a equipe do professor Doucet investigou uma questão considerada fundamental por especialistas da área: se uma determinada proteína ou enzima depende da mudança conformacional de sua estrutura tridimensional para desempenhar sua função biológica em humanos, enzimas homólogas em outros vertebrados ou outros organismos vivos também dependem dessas mesmas mudanças conformacionais? Em outras palavras, se certos movimentos são essenciais para a função biológica de proteínas e enzimas, essas mudanças de conformação são selecionadas e conservadas como um mecanismo evolutivo molecular em todas as formas de vida?
Apesar de nossa compreensão muito limitada de como essas macromoléculas essenciais para a vida na Terra realmente funcionam, a equipe tentou responder a essa pergunta.
Os desenvolvimentos na tecnologia bioquímica e biofísica nas últimas décadas tornaram mais fácil observar as estruturas moleculares de proteínas e enzimas.
“Estudamos diferentes enzimas da mesma família para analisar várias proteínas que exibem a mesma função biológica. Comparamos seus movimentos em escala atômica para descobrir se eles são preservados ao longo da evolução. Apesar das semelhanças gerais entre as espécies, ficamos surpresos ao descobrir que, no contrário, os movimentos são divergentes”, explicou o principal autor do estudo, David Bernard, um graduado do INRS que era aluno de doutorado no laboratório do professor Doucet na época. Ele agora trabalha como pesquisador na NMX.
Movimentos moleculares de grande importância
A função molecular de uma proteína ou enzima depende de sua sequência de aminoácidos, mas também de sua estrutura tridimensional (3D). Nos últimos anos, os cientistas descobriram que a dinâmica das proteínas está intimamente ligada à atividade biológica de certas enzimas e proteínas.
Se este for o caso de uma determinada enzima, o que dizer da conservação desses movimentos do ponto de vista evolutivo? Em outras palavras, os movimentos atômicos específicos em uma família de enzimas estão sempre presentes e conservados de forma semelhante para preservar a função biológica?
Isso implicaria que os movimentos em escala atômica dentro das proteínas são um importante determinante da pressão seletiva experimentada para preservar a função biológica, semelhante à preservação de uma sequência de aminoácidos ou de uma estrutura de proteína.
No artigo, a equipe do professor Doucet e seus colaboradores americanos apresentam uma análise molecular e dinâmica de várias ribonucleases, enzimas conhecidas como RNases que catalisam a degradação do RNA em elementos menores. RNases de um punhado de espécies de vertebrados, incluindo primatas e humanos, foram selecionadas com base em sua homologia estrutural e funcional.
Este estudo, que se baseia em pesquisas publicadas anteriormente pela equipe, demonstra de forma convincente que RNases que retêm funções biológicas específicas em várias espécies também mantêm um perfil dinâmico muito semelhante entre si. Em contraste, RNases estruturalmente semelhantes com função biológica distinta demonstram um perfil dinâmico único, sugerindo fortemente que a preservação da dinâmica está relacionada à função biológica nesses biocatalisadores.
Elucidar os movimentos essenciais para a função de uma proteína ou enzima, portanto, é promissor para explorar seu potencial terapêutico. Isso poderia fornecer um alvo potencial para controlar as funções de proteínas e enzimas na célula, um campo conhecido como modulação ou inibição alostérica.
Por exemplo, inibir com sucesso uma enzima ligando uma droga ao seu local ativo (ou ortostérico) enquanto também visa um local alostérico na superfície de uma proteína poderia matar dois coelhos com uma cajadada só. A ideia aqui é inibir o sítio ativo da enzima e, ao mesmo tempo, interromper sua dinâmica molecular visando um sítio alostérico. Esta ação inibitória também reduziria significativamente o desenvolvimento de resistência a antibióticos.
A resistência aos medicamentos é um problema de saúde global. Nos últimos anos, um dos exemplos mais convincentes e amplamente divulgados disso foi a resistência a antibióticos na luta contra bactérias que infectam humanos e animais de fazenda.
Em conclusão, uma vez que os movimentos moleculares específicos são exclusivamente observáveis em algumas famílias de enzimas, isso permitiria aos pesquisadores alcançar um notável grau de seletividade no desenvolvimento de inibidores alostéricos únicos – tudo sem afetar estruturalmente ou funcionalmente as enzimas homólogas.
.
