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Um novo estudo liga um gene concentrado nas células de limpeza do cérebro, conhecidas como microglia, à inflamação que tem emergido cada vez mais como um mecanismo chave que contribui para a doença de Alzheimer. As descobertas podem oferecer um novo alvo potencial para terapias para a condição intratável.
O gene, conhecido como inositol polifosfato-5-fosfatase D (INPP5D), é o tema de um estudo colaborativo conduzido por pesquisadores da Icahn School of Medicine em Mount Sinai e da Grossman School of Medicine na NYU Langone Health que aparece na edição de 30 de novembro da Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimer.
Microglia são células imunes no cérebro que atuam como catadores para remover células moribundas e placas amiloides associadas à demência da doença de Alzheimer. Estudos de genética humana inicialmente ligados INPP5D ao risco de doença de Alzheimer. Outros estudos revelaram níveis elevados de INPP5D no tecido cerebral pós-morte de pacientes com doença de Alzheimer, mas o(s) papel(is) específico(s) que o gene desempenha na doença inicial ou tardia e o mecanismo que contribui para essas funções alteradas permanece(m) desconhecido(s).
Porque INPP5D no cérebro está concentrada na microglia, a co-autora sênior Michelle E. Ehrlich, MD, professora de neurologia, pediatria e genética e ciências genômicas em Icahn Mount Sinai, usou camundongos geneticamente modificados para “derrubar” (desligar) o camundongo INPP5D gene em sua microglia no início da patologia. Esse processo permitiu que eles vissem melhor o impacto específico do gene ausente no tecido cerebral. Eles então mediram o acúmulo de placas e o comportamento microglial aproximadamente três meses depois. Desde INPP5D era conhecido por estar elevado no cérebro dos pacientes com Alzheimer, os cientistas esperavam que os camundongos com esse gene inativado fossem protegidos das placas amilóides que são características da patologia da doença de Alzheimer.
“Quando olhei pelo microscópio, fiquei bastante surpreso ao ver que os ratos que não tinham INPP5D em sua micróglia tinham mais placas do que camundongos com micróglia normal”, disse Emilie Castrânio, PhD, pesquisadora de pós-doutorado no laboratório do Dr. Ehrlich e co-autora do novo artigo. INPP5D foi derrubado, as placas estavam completamente cobertas com eles.”
“Estamos encontrando cada vez mais resultados inesperados com a modulação dos genes da inflamação na doença de Alzheimer”, disse o Dr. Ehrlich. “Neste ponto do nosso entendimento, ainda não sabemos qual desses genes deve ser alvo de intervenção terapêutica em humanos, ou se devemos ativá-los ou desativá-los dependendo do estágio da doença. Como esses experimentos não são possíveis em humanos vivos, contamos com modelos de camundongos para nos mostrar o caminho. Também usamos esses camundongos para nos ajudar a prever se um determinado gene está mais relacionado ao início ou à progressão da doença, com a ressalva de que a micróglia de camundongos e humanos diferem de maneiras importantes. Apesar dessas diferenças , a assinatura do gene associado à placa que identificamos se sobrepõe às redes de genes da doença de Alzheimer humana”.
Quando ficou claro que o INPP5D knockdown moveu a micróglia ao redor do cérebro de maneiras inesperadas, o Dr. Ehrlich reconheceu que eram necessárias informações detalhadas de expressão gênica espacial e quantitativa. A transcriptômica espacial é um método de perfil molecular que permite aos cientistas medir toda a expressão gênica em uma amostra de tecido e mapear onde a expressão está ocorrendo. Drs. Ehrlich e Castranio recorreram a Shane Liddelow, PhD, professor assistente de neurociência, fisiologia e oftalmologia na NYU Langone e co-autor sênior do novo estudo, que é líder mundial nessa abordagem.
As descobertas da transcriptômica espacial enfatizaram a gama de mudanças na expressão gênica que a microglia pode exibir. Microglia perto de placas amilóides são conhecidas por expressar genes designados como genes induzidos por placas (PIGs). o INPP5D camundongos knockdown replicaram os aumentos de PIGs descritos em pesquisas anteriores, mas a alta qualidade tanto dos aspectos técnicos quanto da análise da transcriptômica espacial permitiu a identificação de PIGs adicionais. O recém-identificado PIG com o maior aumento na expressão nesses camundongos foi CST7, um gene que codifica a proteína cistatina F que é conhecida por ser impactada na doença de Alzheimer e associada a doenças causadas por príons, uma família de distúrbios neurodegenerativos raros e progressivos que afetam humanos e animais. Esses achados sugerem que ambos INPP5D e cistatina F devem ser considerados como alvos para o desenvolvimento de novas intervenções destinadas a mitigar a inflamação no cérebro de Alzheimer.
O financiamento para o estudo foi fornecido pelos National Institutes of Health concede P30AG066515, U01AG046170, RF1AG058469, RF1AG059319, R01AG061894, P30AG066514, U01AG046170, RF1AG057440, U01AG046170 e RF1AG057440. Financiamento adicional foi fornecido pela Blas Frangione Foundation, o Neurodegenerative Diseases Consortium do MD Anderson Cancer Center, Alzheimer’s Research UK, o Gifford Family Neuroimmune Consortium como parte do Cure Alzheimer’s Fund, a Alzheimer’s Association e o NYU Langone’s Alzheimer’s Disease Resource Center. Financiamento adicional foi fornecido por Paul Slavik.
Liddelow mantém um interesse financeiro na AstronauTx Ltd., uma empresa que investiga possíveis alvos de tratamento para a doença de Alzheimer. Os termos e condições estão sendo administrados de acordo com as políticas da NYU Langone.
Além dos drs. Ehrlich e Castrânio, outros investigadores do Icahn Mount Sinai no estudo foram Jean-Vianney Haure-Mirande, PhD; Angie Ramirez, BS; Bin Zhang, PhD; Minghui Wang, PhD, e Sam Gandy, MD, PhD. Outros autores do estudo incluem o co-autor do estudo Philip Hasel, PhD, e Rachel Kim, BA, da NYU Langone, e Charles Glabe, PhD, da Universidade da Califórnia, Irvine.
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