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Uma proteína chamada Meteorin-like (METRNL) no microambiente tumoral suga energia das células T, limitando severamente sua capacidade de combater o câncer, de acordo com uma nova pesquisa dirigida por pesquisadores da Johns Hopkins University School of Medicine e do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e seu Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Encontrar maneiras de bloquear os efeitos da sinalização METRNL nas células T que infiltram o tumor pode permitir que essas células imunes recuperem a energia necessária para eliminar os tumores.
Um relatório sobre o trabalho foi publicado em 6 de agosto no periódico Imunidade.
O METRNL já foi descrito na literatura médica antes — inicialmente como tendo um papel em ajudar a manter animais (e pessoas) frios ou em exercício aquecidos, fazendo furos nas mitocôndrias (fábrica de energia) das células de gordura para que produzam calor. No entanto, não se sabia anteriormente que ele era ativo no câncer ou nas células T, diz o autor principal do estudo, Christopher Jackson, MD, professor assistente de neurocirurgia na Johns Hopkins.
Quando as células T tentam eliminar um tumor, o estado de estimulação/estresse crônico faz com que secretem METRNL, explica Jackson. Uma vez que o METRNL é secretado, ele interage com as mitocôndrias e faz buracos na cadeia de transporte de elétrons, um aglomerado de proteínas que participa de um processo para criar energia. Quando as células T não conseguem mais atender às suas necessidades de energia, elas param de tentar matar as células cancerígenas, o que permite que as células cancerígenas se multipliquem e se espalhem.
“Outros mostraram que a disfunção metabólica limita a capacidade das células T de combater o câncer, mas estamos entre os primeiros a descrever uma via de sinalização discreta que faz com que isso aconteça”, diz Jackson. “A maioria dos trabalhos anteriores observou como a falta de nutrientes específicos em tumores limita a capacidade de uma célula T de funcionar. O problema é que isso é difícil de modificar porque é difícil obter os nutrientes certos em um tumor e direcioná-los para as células T. Podemos potencialmente fazer muito melhor ao mirar em uma via de sinalização porque podemos bloqueá-la ou ligá-la ou desligá-la, mas até agora, ninguém havia identificado tal via que restaura a saúde metabólica das células T em tumores.”
Em uma série de investigações laboratoriais, os pesquisadores primeiro estudaram células T do tecido tumoral e do sangue de pacientes com tumores cerebrais não tratados anteriormente (glioblastomas), câncer de próstata, câncer de bexiga e câncer de células renais/rim, e realizaram sequenciamento de RNA para tentar identificar genes responsáveis pela disfunção do tumor. METRNL foi o gene mais altamente expresso.
Em seguida, eles queriam descobrir o que faz as células T secretarem METRNL em primeiro lugar, descobrindo que o motivo era a estimulação crônica. Normalmente, o sistema imunológico ativa quando estimulado a combater uma infecção e então diminui quando a doença se resolve. Mas no cenário do câncer, as células T são estimuladas cronicamente, o que faz com que se tornem disfuncionais. Também foi descoberto que o METRNL é secretado por outras células imunes em tumores, como macrófagos e células dendríticas, mas atua especificamente nas células T.
Um estudo adicional determinou que o METRNL atua diretamente nas mitocôndrias e desacopla a cadeia de transporte de elétrons. Conforme as células T perdem energia e começam a falhar, elas aumentam suas tentativas de usar glicose (açúcar natural) como uma fonte de energia reserva. Mas, como o ambiente do tumor é baixo em glicose, elas continuam a fracassar e eventualmente morrem. Esta é uma das maneiras pelas quais os tumores podem continuar a crescer. A exclusão do METRNL em modelos de diferentes tipos de câncer nas investigações dos pesquisadores atrasou universalmente o crescimento do tumor.
Por fim, os pesquisadores observaram que o METRNL é ativado por meio de uma família de fatores de transcrição (proteínas que controlam a taxa de transcrição de informações genéticas do DNA para o RNA) chamada E2F, que depende da sinalização de um receptor chamado PPAR delta e que a modulação desses fatores pode bloquear os efeitos do METRNL.
Os próximos passos são determinar como isso pode ajudar os pacientes, diz Jackson. Ele e seus colegas estão trabalhando ativamente em diferentes meios para atingir a via delta METRNL-E2F-PPAR ou para combinar tratamento direcionado com outras imunoterapias.
“Achamos que uma das razões pelas quais algumas imunoterapias atuais falham é que elas exigem mais energia de células imunes que já estão funcionando com capacidade reduzida”, ele diz. “Bloquear o caminho pode permitir que essas imunoterapias que talvez não tenham sido eficazes no passado sejam mais eficazes porque haverá combustível suficiente para as células T atenderem a essa demanda aumentada.”
Os coautores do estudo foram Ayush Pant, Aanchal Jain, Eli Yazigi, Liang Zhao, Thomas Nirschl, Christina Kochel, Denis Routkevitch, Kisha Patel, Stephany Tzeng, Sarah Neshat, Barbara Smith, Jordan Green, Chetan Bettegowda, Henry Brem e Drew Pardoll da Johns Hopkins. Outros coautores do estudo que estavam na Johns Hopkins na época em que a pesquisa foi conduzida foram Wikum Dinalankara e Luigi Marchionni da Weill Cornell Medicine em Nova York, Charles Drake da Janssen Research e Michael Lim da Stanford School of Medicine em Palo Alto, Califórnia. Outros pesquisadores da Stanford and Asan Medical Center em Seul, Coreia do Sul, contribuíram para o projeto.
O sequenciamento de RNA foi apoiado por bolsas da Bristol Myers Squibb International Immuno-Oncology Network e Janssen Pharmaceuticals. Dinalankara e Marchionni foram apoiados pelo prêmio R01CA200859 do National Institutes of Health-National Cancer Institute.
Jackson é consultor da Egret Therapeutics com participações acionárias na empresa. Ele é um inventor de uma patente registrada pela The Johns Hopkins University para o uso de agonistas de ponto de verificação imunológico para tratar distúrbios cerebrovasculares. Ele recebe suporte de pesquisa da Biohaven, InCephalo e Grifols. Seu trabalho é financiado pela filantropia e pela Goldhirsh-Yellin Foundation. A Johns Hopkins University registrou uma patente provisória sobre o bloqueio de METRNL para tratamento de câncer, da qual Jackson, Pant, Brem e outros são inventores.
Além disso, Bettegowda é consultor da Depuy-Synthes e Bionaut Labs. Brem é consultor da Perosphere, AsclepiX Therapeutics, StemGen, Accelerating Combination Therapies, Catalio Nexus Fund II LLC, LikeMinds Inc., Acuity Bio Corp., InSightec, Galen Robotics e Nurami Medical. Esses relacionamentos são gerenciados pela The Johns Hopkins University de acordo com suas políticas de conflito de interesses.
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