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Descobriu-se que um gene que codifica uma proteína ligada à produção de tau – proteína de motivo tripartido 11 (TRIM11) – suprime a deterioração em pequenos modelos animais de doenças neurodegenerativas semelhantes à doença de Alzheimer (AD), ao mesmo tempo em que melhora as habilidades cognitivas e motoras, de acordo com o novo estudo. pesquisa da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia. Além disso, o TRIM11 foi identificado como desempenhando um papel fundamental na remoção dos emaranhados de proteínas que causam doenças neurodegenerativas, como a DA. As conclusões foram publicadas hoje na Ciência.
A DA é a causa mais comum de demência em adultos mais velhos, com cerca de 6 milhões de americanos vivendo atualmente com a doença. É um distúrbio cerebral progressivo que destrói lentamente as habilidades de memória e pensamento. Pesquisa fundamental na Penn Medicine liderada por Virginia MY Lee, PhD, o professor John H. Ware III em pesquisa de Alzheimer em patologia e medicina laboratorial, e o falecido John Q. Trojanowski, MD, PhD, ex-professor de medicina geriátrica e gerontologia em Patologia e Medicina Laboratorial, revela que uma das causas subjacentes das doenças neurodegenerativas são os emaranhados neurofibrilares (NFTs) de proteínas tau, que causam a morte de neurônios, levando aos sintomas da DA, como perda de memória.
Além da DA, a agregação de proteínas tau em NFTs está associada a mais de 20 outras demências e distúrbios do movimento, incluindo paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick e encefalopatia traumática crônica, conhecidas coletivamente como tauopatias. No entanto, como e por que as proteínas tau se agregam e formam os agregados fibrilares que compõem os NFTs em pacientes com essas doenças ainda não está claro. Essa grande lacuna no conhecimento tornou o desenvolvimento de terapias eficazes um desafio para os pesquisadores.
“A maioria dos organismos tem sistemas de controle de qualidade de proteínas que removem proteínas defeituosas e evitam o dobramento incorreto e o acúmulo de emaranhados – como os que vemos com proteínas tau no cérebro de pessoas com taupatias – mas até agora não sabíamos como isso funciona em humanos, ou por que funciona mal em alguns indivíduos e não em outros”, disse o autor sênior, Xiaolu Yang, PhD, professor de Biologia do Câncer na Penn. “Pela primeira vez, identificamos o gene que supervisiona a função tau e temos um alvo promissor para o desenvolvimento de tratamentos para prevenir e retardar a progressão da doença de Alzheimer e outros distúrbios relacionados”.
Yang e sua equipe, incluindo o primeiro autor Zi-Yang Zhang, PhD, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Yang, descobriram anteriormente que as proteínas TRIM desempenham um papel importante no controle de qualidade da proteína em células animais. Depois de examinar mais de 70 TRIMs humanos, eles descobriram que o TRIM11 tem um papel importante na supressão da agregação de tau. O TRIM11 possui três funções principais relacionadas ao controle de qualidade das proteínas tau. Primeiro, ele se liga às proteínas tau, especialmente as variantes mutantes que causam doenças, e ajuda a eliminá-las. Em segundo lugar, ele atua como um “acompanhante” da tau, evitando que as proteínas se enovelem incorretamente. Finalmente, TRIM11 dissolve agregados de tau pré-existentes.
Usando tecidos cerebrais pós-morte de 23 indivíduos com DA e 14 controles de saúde do banco de tecidos do Centro de Pesquisa de Doenças Neurodegenerativas – criado e mantido por Lee e Trojanowski – os pesquisadores validaram essas descobertas e descobriram que os níveis de proteína TRIM11 são substancialmente reduzidos no cérebros de indivíduos com DA, em comparação com indivíduos de controle saudáveis.
Para determinar a utilidade potencial do TRIM11 como agente terapêutico, os pesquisadores usaram o vetor viral adeno-associado (AAV), uma ferramenta comumente usada na terapia genética, para fornecer o gene TRIM11 ao cérebro de vários modelos de camundongos. Os pesquisadores descobriram que camundongos com patologias tau recebendo o gene TRIM11 exibiram uma diminuição acentuada no desenvolvimento e acúmulo de NFTs e melhoraram muito as habilidades cognitivas e motoras.
“Essas descobertas não apenas nos dizem que o TRIM11 pode desempenhar um papel importante na proteção das pessoas contra a doença de Alzheimer e doenças semelhantes, mas também vemos que podemos desenvolver terapias futuras que reponham o TRIM11 em indivíduos com níveis mais baixos”, disse Yang. “Estamos ansiosos para trabalhar com nossos colegas para explorar a possibilidade de desenvolver terapias genéticas que detenham a progressão de doenças neurodegenerativas”.
Este estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01CA243520, UL1TR000003) e financiamento recebido pela Penn sob um acordo de pesquisa patrocinado com a Wealth Strategy Holding Limited.
Observação:Yang é um inventor de patentes e pedidos de patentes de propriedade da Universidade da Pensilvânia relacionados às proteínas TRIM e é cofundador e acionista da Evergreen Therapeutics LLC, que recebeu investimentos da Wealth Strategy Holding Limited. Penn e Yang receberam, ou podem receber no futuro, contraprestações financeiras relacionadas ao licenciamento de certas propriedades intelectuais da Penn para a Evergreen Therapeutics LLC.
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