Cientistas sintetizam um transportador prebiótico que auxilia o regorafenibe no tratamento do câncer colorretal

Em um estudo publicado em Materiais Funcionais Avançadosuma equipe de pesquisa do Instituto de Matéria Médica de Xangai (SIMM) da Academia Chinesa de Ciências desenvolveu um sistema oral de administração de medicamentos moleculares direcionados com base em um derivado de inulina, que combina a modulação da microbiota intestinal com a administração precisa de medicamentos, melhorando a terapia do câncer colorretal (CCR).

O regorafenibe (REG), um inibidor de proteína quinase multivias de molécula pequena, foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em 2017 para tratar CRC metastático. Devido à sua baixa solubilidade em água e baixa eficiência de absorção oral, altas doses e administração frequente são necessárias para manter concentrações intratumorais efetivas do fármaco, o que pode levar à toxicidade relacionada à dose. Portanto, é importante desenvolver um sistema de administração de fármacos que melhore as propriedades farmacocinéticas e o direcionamento tumoral do REG.

Foi demonstrado que a microbiota intestinal afeta o desenvolvimento do CRC. Tanto a regulação da microbiota intestinal quanto a melhoria do ambiente intestinal podem servir como abordagens complementares para melhorar a terapia do CRC.

A inulina, um tipo de material prebiótico, promove a proliferação de bactérias benéficas, regula o metabolismo, mantém o equilíbrio imunológico e protege a barreira intestinal. É resistente ao ácido gástrico e às enzimas digestivas, enquanto é degradada apenas por microrganismos no cólon. Essas propriedades tornam a inulina um material carreador potencial para administração oral de medicamentos direcionados ao cólon.

Neste estudo, os pesquisadores sintetizaram um conjugado anfifílico de inulina-ácido ursodesoxicólico que se automontou em água e encapsulou o REG para formar a nanopartícula prebiótica, chamada UIRN.

No estudo de estabilidade in vitro, o UIRN permaneceu estável em condições fisiológicas normais e ambientes do trato gastrointestinal superior, e uma taxa aumentada de liberação de REG do UIRN foi alcançada em meio contendo microbiota intestinal.

Após administração oral em camundongos saudáveis, o UIRN retardou o processo de adesão-captação-transporte do REG no intestino delgado, aumentou a distribuição do REG no intestino grosso, prolongou a circulação do fármaco no sangue e aumentou o acúmulo intratumoral.

No modelo de camundongo CT26 CRC, a UIRN melhorou significativamente a composição da microbiota intestinal, aumentando a proporção de bactérias benéficas e diminuindo a de bactérias patogênicas, e também aumentou o conteúdo de ácidos graxos de cadeia curta de metabólitos benéficos intestinais.

Além disso, a UIRN aumentou o número intratumoral de células CD8⁺ As células T, induziram a polarização de macrófagos associados a tumores em direção ao tipo M1, promoveram a maturação de células dendríticas nos linfonodos e reduziram o número de células T reguladoras, aumentando assim a resposta imune antitumoral. A taxa de inibição do tumor atingiu 95,4% durante a administração de UIRN, e a combinação de UIRN com oxaliplatina ou anticorpos de ponto de verificação imune prolongou ainda mais o tempo de sobrevivência.

A UIRN também exibiu funções de regulação microbiana e supressão tumoral no modelo murino de câncer colorretal associado à colite induzida por medicamentos.

Este estudo mostra que este sistema de administração baseado em derivados de inulina oferece uma estratégia promissora para o tratamento do CCR.