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Proteínas que atuam como controladores de tráfego aéreo, gerenciando o fluxo de sinais dentro e fora das células humanas, foram observadas pela primeira vez com detalhes sem precedentes usando técnicas avançadas de microscopia.
Descrito em uma nova pesquisa publicada hoje na Célula, uma equipe internacional de pesquisadores liderada pelo professor Davide Calebiro, da Universidade de Birmingham, viu como funciona a beta-arrestina, uma proteína envolvida no gerenciamento de um grupo comum e importante de gateways celulares, conhecidos como receptores.
A beta-arrestina está envolvida no controle da atividade dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que são o maior grupo de receptores no corpo humano e medeiam os efeitos de muitos hormônios e neurotransmissores. Como resultado, os GPCRs são os principais alvos para o desenvolvimento de drogas e entre 30-40% de todos os tratamentos atuais são contra esses receptores. Uma vez que os receptores são ativados, as beta-arrestinas amortecem o sinal em um processo chamado dessensibilização, mas também podem mediar sinais próprios.
O novo estudo publicado na Cell revelou inesperadamente que as beta-arrestinas se ligam à membrana celular externa esperando que os hormônios ou neurotransmissores cheguem aos receptores. Surpreendentemente, as interações entre beta-arrestinas e receptores ativos são muito mais dinâmicas do que se pensava anteriormente, permitindo um controle muito melhor dos sinais mediados por receptores.
Davide Calebiro, Professor de Endocrinologia Molecular no Instituto de Metabolismo e Pesquisa de Sistemas da Universidade de Birmingham e Co-Diretor do Centro de Proteínas e Receptores de Membrana (COMPARE) das Universidades de Birmingham e Nottingham disse:
“Em nosso estudo, usamos microscopia de molécula única inovadora e métodos computacionais desenvolvidos em nosso laboratório para observar pela primeira vez como moléculas individuais de beta-arrestina funcionam em nossas células com detalhes sem precedentes.
“Revelamos um novo mecanismo que explica como as beta-arrestinas podem interagir eficientemente com os receptores na membrana plasmática de uma célula. Agindo como controladores de tráfego aéreo, essas proteínas detectam quando os receptores são ativados por um hormônio ou um neurotransmissor para modular o fluxo de sinais dentro das nossas células, desempenhando assim um papel fundamental na dessensibilização do sinal, um processo biológico fundamental que permite ao nosso organismo adaptar-se a estímulos prolongados.
“Esses resultados são altamente inesperados e podem abrir caminho para novas abordagens terapêuticas para doenças como insuficiência cardíaca e diabetes ou para o desenvolvimento de analgésicos mais eficazes e melhor tolerados”.
Métodos de pesquisa pioneiros podem levar a novas terapias medicamentosas
Esse sucesso só foi possível graças ao ambiente colaborativo multidisciplinar único proporcionado pelo COMPARE, centro de pesquisa líder mundial no estudo de proteínas de membrana e receptores que reúne 36 grupos de pesquisa com expertise complementar em biologia celular, farmacologia de receptores, biofísica, microscopia avançada e ciência da computação.
A nova microscopia de molécula única e as abordagens computacionais desenvolvidas neste estudo podem fornecer uma nova ferramenta significativa para o desenvolvimento futuro de medicamentos, permitindo que os pesquisadores observem diretamente como os agentes terapêuticos modulam a atividade do receptor em células vivas com detalhes sem precedentes. No futuro, os pesquisadores do COMPARE, liderados pelo professor Calebiro, planejam automatizar ainda mais o pipeline atual para que possa ser usado para rastrear novas drogas, como opioides atualmente em desenvolvimento para o tratamento da dor.
O Dr. Zsombor Koszegi, que compartilha a primeira coautoria do estudo com o Dr. Jak Grimes e o Dr. Yann Lanoiselée, disse:
“Ser capaz de ver pela primeira vez como receptores individuais e beta-arrestinas funcionam em nossas células foi incrivelmente emocionante.
“Nossas descobertas são altamente inesperadas e trazem nossa compreensão da maneira como a beta-arrestina coordena a sinalização do receptor a um nível totalmente novo, com grandes implicações para a biologia celular e a descoberta de medicamentos”.
A pesquisa foi financiada pelo Wellcome Trust, Medical Research Council e DBT/Wellcome Trust India Alliance.
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