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O complexo letal inespecífico (NSL) é um fator associado à cromatina que demonstrou regular a expressão de milhares de genes em moscas-das-frutas e mamíferos. A revogação dos genes NSL leva à morte do organismo, e esse fenótipo dá origem ao curioso nome desse complexo. Os pesquisadores do Max Planck identificaram agora o complexo NSL como um regulador epigenético “mestre” de genes de transporte intraciliar em vários tipos e espécies de células. O estudo revela que esta classe de genes é “ativada” pelo complexo NSL, independentemente de uma determinada célula ter cílios ou não. Além disso, os pesquisadores descobriram que esta classe de genes associados aos cílios é de fato de vital importância para a função dos podócitos renais, um tipo de célula altamente especializado que paradoxalmente não carrega cílios. Esses achados têm implicações importantes para ciliopatias e doenças renais.
Os cílios são extensões finas semelhantes a cílios na superfície das células. Eles desempenham uma ampla variedade de funções, atuando como mecanossensores ou quimiossensores, e desempenham um papel crucial em muitas vias de sinalização. Nas últimas décadas, a organela passou por uma transformação de carreira notável, mas ao mesmo tempo sinistra. Evoluiu de uma organela cuja relevância não era clara para se tornar um ator central na patogênese de um grande grupo de doenças. Essas chamadas ciliopatias estão associadas a uma ampla gama de sintomas, incluindo perda auditiva, deficiência visual, obesidade, doença renal e deficiência mental. Diferentes mutações genéticas prejudicam a formação, manutenção e função dos cílios, resultando nessas ciliopatias, que às vezes podem ser distúrbios sindrômicos de múltiplos órgãos.
A montagem, manutenção e função adequadas dos cílios dependem de um processo denominado “transporte intraciliar”. Componentes do sistema de transporte intraciliar “caminham” sobre o microtúbulo para entregar carga entre o corpo celular e a ponta ciliar para garantir um fornecimento constante de materiais. A mutação de genes que codificam componentes da maquinaria de transporte intraciliar pode levar a ciliopatias. Em seu estudo recente na revista Avanços da Ciênciao laboratório de Asifa Akhtar identificou o complexo NSL como um regulador transcricional de genes conhecidos por seus papéis no sistema de transporte intraciliar dos cílios através de vários tipos de células.
O complexo NSL permite o transporte intraciliar
O complexo NSL é um potente modificador epigenético que regula milhares de genes em moscas-das-frutas, ratos e humanos. No entanto, a maioria das funções do complexo NSL permanece misteriosa e só recentemente começou a ser elucidada. “Pesquisas anteriores do nosso laboratório indicam que o complexo NSL controla muitas vias críticas para o desenvolvimento do organismo e a homeostase celular”, diz Asifa Akhtar, Diretora do MPI de Imunobiologia e Epigenética em Freiburg.
O complexo compreende várias proteínas e é um complexo de histona acetiltransferase (HAT) que prepara os genes para ativação. “Pense na regulação genética como um esforço de equipe com diferentes participantes. Um participante importante é o complexo NSL. Ele coloca marcas especiais nas proteínas histonas nas quais o DNA está enrolado no núcleo, como colocar bandeiras verdes. Essas bandeiras dizem outras coisas reguladores para ativar genes específicos. Descobrimos agora que o complexo NSL faz exatamente isso para um grupo de genes ligados a materiais em movimento dentro dos cílios”, diz Tsz Hong Tsang, o primeiro autor do estudo.
Sem componentes do complexo NSL, a célula não pode construir um cílio
O sistema de transporte intraciliar é essencial porque é necessário para construir um cílio funcional. A célula usa o sistema de transporte intraciliar para mover o material da base do cílio até a ponta crescente – semelhante à construção de uma torre. No estudo, os pesquisadores usaram células de camundongos para determinar as consequências funcionais da perda do complexo NSL nas células.
Eles descobriram que as células fibroblásticas sem a proteína KANSL2 do complexo NSL não conseguiam ativar os genes de transporte nem montar cílios. “Como os cílios são os centros sensoriais e de sinalização das células, a perda de KANSL2 leva à incapacidade das células de ativar a via de sinalização do ouriço sônico, que desempenha papéis importantes na regulação do desenvolvimento embrionário, na diferenciação celular e também na manutenção de tecidos adultos. como câncer”, diz Asifa Akhtar.
Embora sejam pequenas saliências, essas organelas sensoriais são extremamente importantes para as células. As ciliopatias, que afetam órgãos tão diversos como rim, fígado, olhos, ouvidos e sistema nervoso central, continuam a ser um desafio para estudos biológicos e clínicos. Os investigadores do Instituto Max Planck, em Freiburg, esperam que a sua análise do papel do complexo NSL tenha fornecido informações importantes sobre a regulação destas organelas e dos genes a elas associados, contribuindo assim para a saúde humana.
Consequências da perda de NSL em células não ciliadas
Os cílios são encontrados na maioria dos tipos de células do corpo humano. Isso explica por que as ciliopatias podem afetar tantos órgãos e tecidos diferentes, mas também existem células que não são ciliadas. Um dos tipos de células que não possuem cílios são os podócitos glomerulares maduros, que são células de filtração especiais nos rins. “Curiosamente, descobrimos que os podócitos também expressam esses genes de transporte intraciliar que são regulados pelo complexo NSL. Então, nos perguntamos o que aconteceria se eles não conseguissem ativar esses genes”, diz Tsz Hong Tsang.
Os pesquisadores descobriram que em podócitos de camundongos não ciliados, a perda de KANSL2 leva a alterações na dinâmica dos microtúbulos nas células. Os microtúbulos são componentes do citoesqueleto responsáveis pela estabilização mecânica da célula e pelo transporte intracelular entre diferentes organelas. Embora não tenham cílios, os podócitos maduros possuem processos celulares especializados que se estendem do corpo celular, chamados processos primários e secundários, cujas funções dependem fortemente de componentes do citoesqueleto. Embora aparentemente mais leve do que o defeito nas células ciliadas, o laboratório Akhtar descobriu que os defeitos do citoesqueleto são provavelmente a causa da glomerulopatia grave e da insuficiência renal observada em camundongos sem o complexo NSL. Estas e outras funções extraciliares dos genes de transporte intraciliar podem ajudar a explicar a complexidade dos sintomas apresentados pelas ciliopatias.
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