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Os investigadores da Johns Hopkins que procuram desenvolver um preventivo injetável da malária de ação prolongada utilizando atovaquona demonstraram num novo estudo que a resistência pode não ser o desafio que os cientistas pensavam que era, especialmente quando se utiliza a atovaquona como preventivo da malária. Os parasitas da malária em pacientes infectados tratados com atovaquona tendem a desenvolver resistência ao medicamento. Devido a isto, a atovaquona por si só não é utilizada como tratamento da malária nem tem sido vista como um forte candidato para utilização como preventivo.
O estudo, liderado por uma equipe de pesquisadores do Johns Hopkins Malaria Research Institute e da Johns Hopkins University School of Medicine, em conjunto com colegas da Universidade de Liverpool, foi publicado online em 12 de outubro em Comunicações da Natureza. O Malaria Research Institute está sediado na Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg.
No seu estudo, os investigadores descobriram que a mesma mutação genética que torna os parasitas da malária resistentes à atovaquona nos pacientes também destrói a capacidade do parasita de viver dentro dos mosquitos hospedeiros – o que significa que os parasitas da malária resistentes à atovaquona não seriam transmissíveis. Os investigadores concluíram que a atovaquona, apesar das preocupações com a resistência, é promissora como uma “vacina química” injectável de acção prolongada que poderia prevenir a infecção em áreas endémicas de malária.
“Essas descobertas devem reduzir as preocupações sobre a transmissão da resistência à atovaquona com a terapia com atovaquona, especialmente quando ela é usada como vacina química”, afirma a autora sênior do estudo, Theresa Shapiro, MD, PhD, professora de Farmacologia Clínica na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. e professor do Departamento de Microbiologia Molecular e Imunologia W. Harry Feinstone da Bloomberg School.
A malária continua a ser um grande fardo para a saúde global. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a doença parasitária transmitida por mosquitos afetou quase um quarto de bilhão de pessoas em 2021, matando mais de 600 mil. Os investigadores geralmente concordam que, apesar do impacto dos insecticidas e de outras medidas de controlo da malária, e do recente desenvolvimento de uma vacina contra a malária, são necessárias novas abordagens contra este agente patogénico parasitário mortal.
Uma nova abordagem, descrita por Shapiro e colegas da Universidade de Liverpool num estudo pré-clínico de 2018, utilizaria uma formulação injectável e de libertação lenta de atovaquona para fornecer protecção semelhante à vacina durante semanas de cada vez. A atovaquona é geralmente considerada segura para utilização a longo prazo, mesmo em doses mais elevadas, e tem a vantagem adicional de interromper o ciclo de vida da malária em hospedeiros humanos, mesmo na fase pré-sintomática, quando o parasita se desenvolve nas células do fígado.
Contudo, quando a atovaquona é utilizada não como preventivo, mas como tratamento para a infecção sintomática da malária, muitas vezes falha devido ao aparecimento de resistência geneticamente adquirida. Shapiro observa que, quando uma infecção se torna sintomática, envolve milhares de milhões de organismos individuais da malária, e nesta vasta população é provável que apareça uma mutação de resistência, mesmo que apenas por variação genética aleatória. Sob tratamento com atovaquona, os parasitas com esta mutação passarão a dominar a infecção. Devido ao problema de resistência, a atovaquona é utilizada para tratar a malária apenas em combinação com outro antimalárico chamado proguanil.
A resistência deveria ser muito menos provável quando se utiliza a atovaquona como preventivo em pessoas livres da malária, diz Shapiro. A droga, nesses casos, agiria contra um número muito menor de parasitas individuais que estão apenas no estágio inicial de infecção hepática.
“Na verdade, não há casos relatados de resistência à atovaquona quando o medicamento é administrado profilaticamente”, diz ela.
No entanto, o medo da resistência deixou dúvidas sobre o uso da droga, mesmo como preventivo. Na verdade, tem havido preocupações de que a mutação, uma vez que tenha surgido – por exemplo, numa grande população tratada profilaticamente com atovaquona – possa espalhar-se através da transmissão de humano para mosquito para humano.
No estudo a equipe de Shapiro examinou o problema da resistência concentrando-se em uma mutação chave de resistência o citocromo-b Y268S que foi encontrada em investigações clínicas envolvendo o principal parasita da malária preocupante Plasmodium falciparum. Os pesquisadores confirmaram que P. falciparum os parasitas portadores desta mutação são milhares de vezes menos suscetíveis à atovaquona, em comparação com os parasitas não mutados.
No entanto, os cientistas também descobriram que a mutação Y268S, embora permita P. falciparum sobreviver em hospedeiros humanos tratados com atovaquona, destrói essencialmente a sua capacidade de viver dentro do seu ambiente. Anófeleshospedeiros de mosquitos. Isto significa que os parasitas mutantes resistentes à atovaquona não podem propagar-se através da transmissão de humanos para mosquitos e vice-versa – como os investigadores demonstraram utilizando mosquitos e um P. falciparum-modelo de rato infectável. Para o estudo, os ratos foram enxertados com células hepáticas humanas e glóbulos vermelhos humanos.
“Testar os parasitas mutantes quanto à sua capacidade de infectar camundongos humanizados é o melhor ensaio in vivo que temos, exceto em humanos, e apoia fortemente a incapacidade de parasitas resistentes a medicamentos serem transmitidos por mosquitos”, disse Photini Sinnis, MD, vice-diretor no Johns Hopkins Malaria Research Institute e um dos autores seniores do artigo.
As conclusões sugerem que uma estratégia de “vacina química” para proteger as pessoas da malária com atovaquona continua viável e deve continuar a ser investigada. Shapiro e colegas estão colaborando com Andrew Owen, PhD, professor da Universidade de Liverpool, e sua equipe para concluir estudos pré-clínicos e lançar um ensaio de Fase I. Owen é investigador principal do LONGEVITY, um projecto internacional financiado pela Unitaid que visa traduzir medicamentos de acção prolongada para a malária e outras doenças que afectam desproporcionalmente pessoas em países de baixo e médio rendimento.
“Muitos avanços nos medicamentos contra a malária, que começaram em pequena escala para a protecção dos viajantes, mais tarde são mais utilizados em áreas endémicas onde são mais necessários – e este pode ser o caminho que a atovaquona toma como vacina química”, diz Shapiro.
A primeira autora do estudo foi Victoria Balta, PhD, uma estudante de pós-graduação que trabalha com o coautor David Sullivan, MD, professor do Departamento de Microbiologia Molecular e Imunologia da Escola Bloomberg.
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