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Cerca de 17% das mulheres com infertilidade inexplicada também têm variantes genéticas conhecidas por causar doenças, desde condições comuns como doenças cardíacas até problemas raros como ELA, relatam pesquisadores do Medical College of Georgia.
O estudo deles parece ser o primeiro a identificar uma prevalência aumentada de variantes genéticas causadoras de doenças em mulheres com infertilidade inexplicada, relata a equipe, liderada por Lawrence C. Layman, MD, no Jornal de Medicina da Nova Inglaterra.
Eles levantaram a hipótese de que a doença genética cria uma predisposição à infertilidade e subsequente doença médica e suas descobertas apóiam essa ligação, eles escrevem. As mulheres com infertilidade, por exemplo, têm um risco aumentado de doença cardiovascular.
“A conexão com doenças era conhecida, mas o que não se sabia era se havia uma conexão genética. Esse era o objetivo deste estudo”, diz Layman, endocrinologista reprodutivo e geneticista chefe da Seção de Endocrinologia Reprodutiva do MCG. , Infertilidade e Genética na Universidade Augusta
Os pesquisadores observam que, embora caminhos comuns e claros entre infertilidade e condições como doenças cardíacas ainda não tenham sido estabelecidos, “uma forte associação entre infertilidade e doenças futuras ainda pode ajudar na detecção precoce, aconselhamento genético e intervenção”. A fertilidade pode ser um “biomarcador” para futuras doenças médicas, escrevem eles.
Eles sequenciaram os exomas, que contêm as regiões codificadoras de proteínas dos genes, de 197 mulheres com idades entre 18 e 40 anos com infertilidade inexplicável, uma porcentagem que compreende cerca de 30% das mulheres inférteis, para procurar variantes em genes que eram conhecidos ou suspeitos de causar doença.
As informações sobre as mulheres foram extraídas do AMIGOS Trial do Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Cooperative Reproductive Medicine Network, um grupo de cerca de 900 casais de várias instituições sem causa óbvia de infertilidade, como problemas de ovulação ou problemas de saúde. esperma.
Eles descobriram que 6,6% das mulheres que estudaram tinham variantes em 59 genes chamados de “medicamentos acionáveis”, o que significa que provavelmente causam condições como doenças cardíacas e câncer de mama, mas existem intervenções, estilo de vida e/ou médicos que podem remover ou pelo menos menos reduzir seu risco. Em comparação, descobriu-se que cerca de 2,5% da população geral tem variantes nesses genes.
Um adicional de 10% das fêmeas tinham variantes genéticas conhecidas por causar doenças para as quais pouca ou nenhuma ação poderia ser tomada para melhorar o problema, como a doença de Parkinson, diz Layman.
Eles encontraram 14 variantes dos genes medicamente acionáveis em 13 das fêmeas; uma mulher tinha duas variantes. Os mais comuns eram aqueles que contribuem para doenças cardiovasculares e câncer, os dois principais assassinos do país.
Esses incluíram variantes relativamente conhecidas, como quatro mulheres com variantes de BRCA1 e BRCA2, que estão associadas a um alto risco de câncer de mama ou ovário. Seis mulheres tinham variantes em cinco genes associados ao aumento do risco de doenças cardiovasculares, como predisposição genética a altos níveis de colesterol e ritmos cardíacos irregulares, alguns dos quais podem ser letais.
Uma mulher tinha uma variante no gene MYH11, que está associada ao aumento do risco de ruptura da aorta, o maior vaso sanguíneo do corpo. Numerosas variantes raras de significado incerto também foram encontradas nos genes medicamente acionáveis.
Conjuntos de dados comparativamente grandes que representam melhor toda a população, como 50.000 pessoas no Biobank do Reino Unido e quase 22.000 na rede eMERGE financiada pelo National Human Genome Research Institute, renderam porcentagens de 2 e 2,5%, respectivamente.
Isso se traduz em um aumento de cerca de três vezes em variantes em genes clinicamente acionáveis entre as mulheres que eram inférteis em comparação com a população em geral, diz Layman.
Além disso, eles encontraram 20 variantes em 21 outras mulheres em genes associados a condições que provavelmente não poderiam ser mitigadas, como um risco dramaticamente aumentado de desenvolver ALS com perda de massa muscular, ou doença de Lou Gehrig, e doença renal policística destruidora de rins, que acabará exigindo diálise e/ou transplante de rim, uma descoberta que requer mais estudos, escrevem Layman e seus colegas.
Ao todo, cerca de 17% das mulheres com infertilidade inexplicável tinham variantes que são conhecidas por causar ou suspeitas de causar uma futura doença médica. Eles observam que suas descobertas provavelmente são relevantes apenas para esse grupo de mulheres.
Embora mais estudos sejam necessários antes que medidas sejam tomadas, como recomendar testes genéticos para todas as mulheres ou homens com infertilidade inexplicável, os pesquisadores dizem que suas descobertas apóiam a noção de que a maior incidência de problemas médicos futuros nessas mulheres pode ter um componente genético.
Atualmente, o teste genético na infertilidade é feito de forma seletiva, como se a suspeita do problema apontasse para uma causa genética, como um homem sem espermatozoides, o que pode indicar a síndrome de Klinefelter, em que os homens nascem com uma cópia extra do cromossomo X que resulta de um erro genético aleatório.
“Não fazemos testes genéticos agora porque não há boas evidências para isso e não será coberto pelo seguro”, diz Layman. Seu novo estudo fornece mais evidências de que os testes genéticos podem precisar ser considerados alguns anos depois, se as descobertas continuarem válidas.
“Precisamos estudar muito mais pessoas e outras pessoas também precisam fazer isso”, diz Layman.
Outra área que precisa ser mais explorada é se algumas das variantes genéticas podem ser causadoras tanto de infertilidade quanto de doenças, diz Layman. No momento, as únicas variantes familiares a ele que parecem ter um papel em ambos são os BRCA 1 e 2, causadores de câncer, porque também estão envolvidos na meiose, que é importante para a formação e função do esperma e do óvulo. Ambos também estão envolvidos no reparo de quebras de fita dupla no DNA, que têm sido associadas ao envelhecimento ovariano e ao risco de câncer, diz Layman.
Outra é uma variante que causa a menopausa precoce, conhecida por aumentar o risco de doenças cardíacas, porque o estrogênio é considerado protetor do sistema cardiovascular feminino.
Ele espera que as novas descobertas inspirem outras pessoas a explorar ainda mais se as variantes causadoras de doenças encontradas nessas mulheres também são fatores de infertilidade.
Layman também observa que o banco de dados que eles estudaram era em grande parte mulheres brancas, mas que a infertilidade é um problema comum a negros e brancos, bem como a outras raças, e precisa ser estudado nessas populações.
A infertilidade também afeta igualmente homens e mulheres, de acordo com a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva.
Uma das muitas atividades de Layman inclui um estudo maior que também inclui homens. Ele quer fazer estudos genéticos em casais e continuar a acompanhá-los além do ponto de buscar ajuda reprodutiva para avaliar especificamente quando e se doenças associadas às variantes genéticas encontradas começam a surgir.
Embora Layman tenha alguns pacientes que ele segue por um longo período, a maioria de seus pacientes o procuram durante os anos em que estão trabalhando para ter um filho, enquanto algumas das condições, como câncer de mama, que podem resultar das variantes genéticas encontradas, tendem a ocorrer uma década ou mais depois. Ele tem se perguntado sobre o que aconteceu na vida de seus pacientes a longo prazo por causa das associações que foram feitas entre a infertilidade e um punhado de doenças.
Quando os Institutos Nacionais de Saúde emitiram uma oportunidade de financiamento em 2020 para pesquisas que exploram a infertilidade como um marcador de saúde geral à luz de evidências crescentes de que “o status de fertilidade pode ser uma janela para a saúde geral”, ele decidiu explorar ainda mais as associações.
O Dr. Michael Diamond, um endocrinologista reprodutivo que é vice-presidente sênior de pesquisa da AU, é um investigador principal de longa data do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Rede Cooperativa de Medicina Reprodutiva de Desenvolvimento Humano. Diamond permitiu que a universidade se juntasse à cooperativa, projetada para possibilitar grandes ensaios clínicos que melhoram o diagnóstico e o tratamento de problemas de saúde reprodutiva, uma década atrás, quando ele veio para MCG e AU da Wayne State University em Detroit. Diamond é coautor do novo estudo no NEJM.
O Dr. Michael P. Dougherty, que concluiu sua bolsa de estudos em endocrinologia reprodutiva com Layman e agora trabalha em Nova Jersey, é o primeiro autor.
Hoje, 72 genes são considerados medicamente acionáveis pelo Colégio Americano de Genética Médica e Genômica.
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