.
O sistema reprodutor masculino serve como um ponto de acesso para o surgimento de novos genes. Talvez isso explique por que mais novas mutações são herdadas dos pais do que das mães. No entanto, isso não esclarece por que os pais mais velhos transmitem mais mutações do que os mais jovens. Os mecanismos que podem estar por trás dessas tendências bem documentadas há muito permanecem um mistério. Agora, um novo estudo na revista Natureza Ecologia e Evolução por cientistas da Universidade Rockefeller descreve por que as moscas-das-frutas masculinas mais velhas têm maior probabilidade de passar mutações para seus descendentes, potencialmente lançando uma luz sobre o risco de doenças hereditárias em humanos.
Pesquisadores do laboratório de Li Zhao estudaram as mutações que ocorrem durante a produção de espermatozóides a partir de células germinativas, conhecidas como espermatogênese. Eles descobriram que as mutações são comuns nos testículos de moscas-das-frutas jovens e velhas, mas mais abundantes em moscas mais velhas desde o início. Além disso, muitas dessas mutações parecem ser removidas em moscas-das-frutas mais jovens durante a espermatogênese pelos mecanismos de reparo genômico do corpo, mas não são fixadas nos testículos de moscas mais velhas.
“Estávamos tentando testar se a linhagem germinativa mais antiga é menos eficiente no reparo de mutações ou se a linhagem germinativa mais antiga apenas começa mais mutada”, diz o primeiro autor Evan Witt, ex-aluno de pós-graduação do laboratório e agora biólogo computacional da Biomarin Pharmaceuticals. . “Nossos resultados indicam que na verdade são os dois. Em cada estágio da espermatogênese, há mais mutações por molécula de RNA em moscas mais velhas do que em moscas mais jovens.”
Autocuidado no nível genético
Os genomas se mantêm organizados usando um punhado de mecanismos de reparo. Quando se trata de testículos, eles precisam trabalhar horas extras; testículos têm a maior taxa de expressão gênica de qualquer órgão. Além disso, os genes que são altamente expressos na espermatogênese tendem a ter menos mutações do que aqueles que não são. Isso parece contra-intuitivo, mas faz sentido: uma teoria para explicar por que os testículos expressam tantos genes afirma que pode ser uma espécie de mecanismo de vigilância genômica – uma maneira de revelar e eliminar mutações problemáticas.
Mas quando se trata de esperma mais velho, descobriram os pesquisadores, o destruidor de ervas daninhas aparentemente falha. Pesquisas anteriores sugerem que um mecanismo de reparo acoplado à transcrição defeituoso, que apenas corrige os genes transcritos, poderia ser o culpado.
Herdadas ou novas mutações?
Para obter esses resultados, os cientistas do Laboratório de Genética Evolutiva e Genômica fizeram o sequenciamento unicelular do RNA dos testículos de cerca de 300 moscas-das-frutas, cerca de metade delas jovens (48 horas) e metade velhas (25 dias). avançando em uma linha de investigação, eles começaram em 2019. Para entender se as mutações que eles detectaram eram somáticas, ou herdadas dos pais das moscas, ou de novo – surgindo na linha germinativa da mosca individual – eles então sequenciaram o genoma de cada mosca. Eles foram capazes de documentar que cada mutação era um verdadeiro original. “Podemos dizer diretamente que essa mutação não estava presente no DNA dessa mesma mosca em suas células somáticas”, diz Witt. “Sabemos que é uma mutação de novo.”
Essa abordagem não convencional – inferir mutações genômicas do sequenciamento de RNA de uma única célula e, em seguida, compará-las com os dados genômicos – permitiu que os pesquisadores combinassem as mutações com o tipo de célula em que ocorreram. “É uma boa maneira de comparar a carga mutacional entre os tipos de células, porque você pode acompanhá-los ao longo da espermatogênese”, diz Witt.
A conexão humana
O próximo passo é expandir a análise para mais faixas etárias de moscas e testar se esse mecanismo de reparo de transcrição pode ou não ocorrer – e, se ocorrer, identificar as vias responsáveis, diz Witt. “Que genes”, ele se pergunta, “estão realmente determinando a diferença entre moscas velhas e jovens em termos de reparo de mutações?”
Como as moscas-das-frutas têm uma alta taxa reprodutiva, investigar seus padrões de mutação pode oferecer novos insights sobre o efeito de novas mutações na saúde e na evolução humana, diz Zhao.
Witt acrescenta: “É amplamente desconhecido se uma linhagem germinativa masculina mais mutante é mais ou menos fértil do que uma menos mutante. Não há muita pesquisa sobre isso, exceto em nível populacional. E se as pessoas herdam mais mutações de pais idosos, isso aumenta as chances de distúrbios genéticos de novo ou certos tipos de câncer.”
.
