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Um estudo em camundongos sugere que a inflamação na barreira do cérebro, as meninges, pode se espalhar para a massa cinzenta e causar alterações que podem contribuir para a esclerose múltipla progressiva (EM).
A pesquisa, publicada hoje como um Preprint revisado em eLife, é descrito pelos editores como um estudo importante que avança nossa compreensão dos mecanismos de dano cerebral nessa doença autoimune. Envolve o uso de novos métodos para fornecer o que dizem ser evidências convincentes de um gradiente de genes imunológicos e marcadores inflamatórios das meninges para o tecido cerebral adjacente em camundongos.
A inflamação dentro das meninges é encontrada em todos os tipos de EM. Há evidências crescentes sugerindo que essa inflamação desempenha um papel fundamental na progressão da doença, incluindo a perda do revestimento protetor dos nervos (desmielinização), perda de novos brotos nervosos (neurites) e diminuição do volume da massa cinzenta.
“A lesão da substância cinzenta está ligada a sintomas incapacitantes da EM, como disfunção cognitiva e depressão”, explica Sachin Gadani, pesquisador de neuroimunologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em Baltimore, EUA, e coautor do estudo ao lado de Saumitra Singh, pós-doutorado Pesquisador da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “A inflamação meníngea parece ser um fator crítico da patologia da substância cinzenta cortical, mas as tentativas de caracterizar o mecanismo de maneira imparcial foram limitadas pela ausência de dados resolvidos espacialmente – isto é, informações críticas sobre a relação anatômica entre inflamação meníngea e o tecido cerebral subjacente. Nós nos propusemos a determinar os padrões de atividade genética nas meninges e na massa cinzenta circundante, preservando o contexto sobre a posição dessas células no cérebro.”
Gadani, Singh e seus colegas usaram uma abordagem chamada transcriptômica espacial, em que o padrão de atividade do gene em um tecido é medido e a informação é então reunida para mostrar o padrão de atividade do gene no local original. Eles começaram medindo a atividade do gene nas meninges inflamadas em um modelo de camundongo de MS contra as meninges em camundongos saudáveis, e então compararam isso com a expressão de genes na massa cinzenta circundante em ambos os grupos de camundongos.
Como a equipe esperava, eles encontraram uma expressão aumentada (regulação positiva) de genes relacionados a células e vias imunes, infiltração de células imunes e ativação de células imunes específicas do cérebro chamadas microglia. Para entender mais sobre a proximidade dessa atividade gênica com a região meníngea, eles analisaram padrões de atividade gênica ao longo de um caminho das meninges ao tálamo. Todos os grupos de genes diminuíram em atividade com o aumento da distância da região meníngea inflamada. No entanto, alguns genes mostraram um declínio mais gradual – particularmente aqueles envolvidos em processos imunológicos, como processamento e apresentação de antígenos. Isso sugere que alguma regulação positiva de genes pró-inflamatórios se espalhou da região meníngea do cérebro para a massa cinzenta.
“Esta é a primeira vez que um estudo caracterizou um modelo de camundongo de inflamação meníngea e lesão da substância cinzenta usando transcriptômica espacial”, diz o co-primeiro autor Saumitra Singh. “Fornecemos um conjunto de dados publicamente disponível de nosso trabalho que esperamos que outros possam usar em pesquisas futuras”.
Uma limitação deste estudo é que a resolução espacial pode não ser suficiente para distinguir com certeza entre as meninges e a substância cinzenta circundante. Além disso, embora os autores tenham usado um modelo de camundongo que representa muitas características patológicas da EM, ele não representa totalmente a doença humana e a análise não considera diferentes pontos no tempo no desenvolvimento da EM. Apesar disso, os autores dizem que suas descobertas podem abrir caminho para estudos futuros usando amostras humanas.
“Nossas descobertas revelaram várias vias candidatas no desenvolvimento de lesões na substância cinzenta. O trabalho futuro deve se concentrar na transcriptômica espacial em amostras humanas que, graças aos avanços da tecnologia, agora está se tornando mais viável”, conclui o autor sênior Pavan Bhargava, professor associado de Neurologia da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.
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