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Um estudo da Ludwig Cancer Research descobriu que tumores recorrentes do agressivo câncer cerebral glioblastoma multiforme (GBM) crescem a partir de cicatrizes fibrosas de predecessores malignos destruídos por intervenções como radioterapia, cirurgia e imunoterapia.
Liderado por Johanna Joyce, Spencer Watson e o ex-aluno Anoek Zomer, de Ludwig Lausanne, e publicado na edição atual da Célula cancerígena — onde é destaque na capa — o estudo descreve como essas cicatrizes permitem o recrescimento de tumores e identifica alvos de drogas para sabotar seu suporte maligno. Ele também demonstra a eficácia de tais terapias combinadas em ensaios pré-clínicos usando modelos de camundongos de GBM.
“Nós identificamos a cicatriz fibrótica como uma fonte-chave de ressurgimento do GBM após a terapia, mostrando como ela cria um nicho protetor para o recrescimento do tumor”, disse Joyce. “Nossas descobertas sugerem que bloquear o processo de cicatrização no cérebro adicionando agentes antifibrose às estratégias de tratamento atuais pode ajudar a prevenir a recorrência do glioblastoma e melhorar os resultados da terapia.”
Há uma grande necessidade de tais intervenções. GBM é a forma mais comum e agressiva de câncer cerebral em adultos. Apesar do esforço considerável para desenvolver terapias eficazes para o câncer, a expectativa de vida média dos pacientes permanece em torno de 14 meses após o diagnóstico.
As origens do estudo atual remontam a 2016, quando o laboratório Joyce relatou na revista Ciência seu exame em modelos de camundongos de estratégias para superar a resistência a uma promissora imunoterapia para o tratamento de GBM. Essa terapia experimental — que inibe a sinalização pelo receptor do fator estimulante de colônias-1 (CSF-1R) e está sendo avaliada em ensaios clínicos hoje — tem como alvo células imunes conhecidas como macrófagos e suas versões residentes no cérebro, microglia, ambas manipuladas por células GBM para dar suporte ao crescimento e sobrevivência do tumor.
O laboratório Joyce demonstrou que a inibição do CSF-1R reprograma essas células imunes para um estado antitumoral e, assim, induz uma regressão tumoral significativa. No entanto, como o Ciência estudo mostrou que cerca de metade dos camundongos apresentam recaída após uma resposta inicial à terapia. “O mais notável sobre essa observação foi que toda vez que um tumor cerebral recorreu após a imunoterapia, ele cresceu novamente bem ao lado de uma cicatriz que havia se formado no local original de um tumor”, disse Joyce.
No estudo atual, Joyce, Watson, Zomer e seus colegas examinaram amostras de tumores obtidas de pacientes submetidos à terapia GBM e mostraram que a cicatrização fibrótica ocorre após a terapia em humanos também — e que está similarmente associada à recorrência do tumor. Eles também mostraram que a cicatrização fibrótica ocorre em resposta não apenas à imunoterapia, mas também após a remoção cirúrgica e radiológica de tumores.
Para explorar como a fibrose contribui para a recidiva, os pesquisadores aplicaram um conjunto integrado de tecnologias avançadas para analisar a geografia celular e molecular das cicatrizes e o microambiente dos tumores ressurgentes.
Essas tecnologias incluem a análise da expressão gênica global em células individuais, a análise abrangente de proteínas nos tecidos, bem como um fluxo de trabalho e um conjunto de métodos analíticos alimentados por IA para a análise espacial de tecidos, denominados imagens de imunofluorescência hiperplexadas (HIFI). Recentemente desenvolvido por Watson e colegas no laboratório Joyce, o HIFI permite a visualização simultânea de múltiplos marcadores moleculares dentro e ao redor das células em amplas seções transversais de tecidos, permitindo a geração de mapas granulares do microambiente tumoral.
“Aplicados juntos, esses métodos avançados nos permitiram ver exatamente como as cicatrizes fibróticas se formam”, disse Watson. “Eles revelaram que a fibrose serve como um tipo de casulo protetor para células cancerígenas residuais e as empurra para um estado dormente no qual elas são amplamente resistentes à terapia. Descobrimos que isso também as protege da vigilância e eliminação pelo sistema imunológico.”
Análises integradas do microambiente do tecido após a terapia revelaram que os descendentes de células associadas aos vasos sanguíneos que alimentam o tumor tornam-se funcionalmente alterados para se assemelharem aos fibroblastos — células produtoras de fibras comumente envolvidas na cicatrização de feridas. Essas células semelhantes a fibroblastos derivadas do perivascular (PDFL) se espalham pela região previamente ocupada pelo tumor em regressão, onde mediam a geração de cicatrizes fibróticas. Essas células, descobriram os pesquisadores, são especialmente ativadas por neuroinflamação e fatores imunológicos conhecidos como citocinas, mais notavelmente uma chamada fator de crescimento transformador-β (TGF-β).
“Para ver se o direcionamento da cicatriz fibrótica poderia melhorar os resultados terapêuticos para GBM, nós criamos um regime de tratamento usando medicamentos existentes para bloquear a sinalização de TGF-β e suprimir a neuroinflamação em combinação com a inibição de CSF-1R e o avaliamos em ensaios pré-clínicos usando modelos de camundongos de GBM”, disse Joyce. “Nós também cronometramos esses tratamentos adicionais para coincidir com o período de ativação máxima de PDFL identificado por nossos estudos. Nossos resultados mostram que a combinação de medicamentos inibiu a cicatriz fibrótica, diminuiu o número de células tumorais sobreviventes e estendeu a sobrevivência de camundongos tratados em comparação aos controles.”
Os pesquisadores sugerem que abordagens para limitar a cicatrização fibrótica podem melhorar significativamente os resultados para pacientes com GBM que recebem terapias cirúrgicas, de radiação ou de direcionamento de macrófagos. Pesquisas adicionais, eles observam, provavelmente produzirão alvos de medicamentos ainda melhores para tais terapias combinadas.
Este estudo foi apoiado pelo Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, The Brain Tumour Charity, The Brian Cross Memorial Trust, Swiss Cancer Research Foundation, Swiss National Science Foundation, Charlie Teo Foundation, Human Frontier Science Program e pela Organização Holandesa de Pesquisa Científica.
Além de seu cargo como membro do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, filial de Lausanne, Joyce também é professora na Universidade de Lausanne.
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