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Um medicamento ideal para uma pessoa pode revelar-se ineficaz ou prejudicial para outra, e tem sido difícil prever quem poderia beneficiar de um determinado medicamento. Agora, uma equipe internacional liderada pelo neurocientista Kirill Martemyanov, Ph.D., baseado no Instituto Herbert Wertheim UF Scripps de Inovação e Tecnologia Biomédica, está treinando inteligência artificial para ajudar.
O grupo de Martemyanov usou uma poderosa tecnologia de rastreamento molecular para traçar o perfil da ação de mais de 100 alvos celulares proeminentes de drogas, incluindo suas variações genéticas mais comuns. Os cientistas então usaram esses dados para desenvolver e treinar uma plataforma ancorada em IA. Em um estudo publicado na edição de 31 de outubro da revista Relatórios de célulasMartemyanov e colegas relatam que seu algoritmo previu com mais de 80% de precisão como os receptores da superfície celular responderiam a moléculas semelhantes a drogas.
Os dados usados para treinar o algoritmo foram coletados ao longo de uma década de experimentação. Seu objetivo de longo prazo é refinar a ferramenta e usá-la para ajudar a impulsionar o projeto de medicamentos de verdadeira precisão, disse Martemyanov, que preside o departamento de neurociência do instituto.
“Todos nós nos consideramos mais ou menos normais, mas não somos. Somos todos basicamente mutantes. Temos uma tremenda variabilidade em nossos receptores celulares”, disse Martemyanov. “Se os médicos não sabem exatamente qual alteração genética você tem, você apenas tem uma abordagem de prescrição única, então você tem que experimentar para descobrir o que funciona para você”.
Um terço de todos os medicamentos funcionam ligando-se a receptores da superfície celular chamados receptores acoplados à proteína G, ou GPCRs. São complexos que atravessam a membrana celular, com uma “estação de acoplamento” no exterior da célula e um ramo que se estende para dentro da célula. Quando um medicamento entra em sua doca GPCR, o ramo se move, acionando uma proteína G dentro da célula e desencadeando uma cascata de mudanças, como a queda de dominós.
O resultado da ativação ou bloqueio desse processo pode ser qualquer coisa, desde alívio da dor, acalmar alergias ou redução da pressão arterial. Além dos medicamentos, outras coisas como hormônios, neurotransmissores e até aromas se ligam aos GPCRs para direcionar atividades biológicas.
Os cientistas catalogaram cerca de 800 GPCRs em humanos. Cerca de metade é dedicada aos sentidos, especialmente ao olfato. Cerca de 250 outros recebem medicamentos ou outras moléculas conhecidas. A equipe de Martemyanov teve que inventar um novo protocolo para observá-los e documentá-los. Eles encontraram muitas surpresas. Alguns GPCRs funcionaram conforme o esperado, mas outros não, principalmente aqueles para neurotransmissores chamados glutamato.
Os colaboradores de Martemyanov no projeto incluíram seu pesquisador de pós-doutorado e posteriormente cientista da equipe, Ikuo Masuho, Ph.D., que agora dirige seu próprio laboratório na Sanford Research em Sioux Falls, Iowa, bem como o designer de proteínas computacionais Bruno E. Correia, Ph. D., que trabalha no Instituto Suíço de Bioinformática, em Lausanne, Suíça, e foi fundamental na criação do algoritmo de IA. A colaboração deles cresceu a partir de uma palestra proferida por Correia no campus Júpiter, na Flórida, há muitos anos, disse Martemyanov.
Martemyanov ficou impressionado com o fato de que, para que um algoritmo de inteligência artificial seja útil, ele deve ser treinado com dados precisos e regras claras. A pesquisa do GPCR ainda estava no início, disse Martemyanov, e faltava-lhes esse tipo de dados amplos e sofisticados sobre a atividade do GPCR.
“Se você olhou apenas para uma perna do elefante, pode não ter a ideia certa de como descrevê-la; pode não ver que é realmente um elefante”, disse ele.
Classificar os GPCRs apenas pela sua atividade mais conhecida era semelhante a ver uma perna de elefante, disse ele. Foi uma simplificação exagerada, geral demais para treinar IA, disse Martemyanov.
Para documentar a sinalização de forma abrangente, eles recorreram a uma tecnologia útil chamada transferência de energia de ressonância de bioluminescência. Envolveu a engenharia de uma pequena etiqueta bioluminescente nas proteínas das células e a documentação da mudança na luminescência à medida que a célula era exposta a moléculas que ativam os GPCRs.
Eles reuniram os dados, anexaram classificações para preferências vinculativas e viram padrões emergirem. Os dados pareciam algo como um eletrocardiograma, com medidas de taxa de ativação, amplitude e seletividade. Eles adicionaram variantes genéticas comuns para os GPCRs que os humanos carregam e documentaram diferenças significativas na forma como esses receptores mutados responderam quando ativados.
Quando o grupo de Correia na Suíça treinou o algoritmo para fazer previsões com base nestes dados mais sutis, os investigadores ficaram entusiasmados com os resultados. Eles descobriram que estava correto em mais de 80% das vezes.
Os cientistas esperam que os seus resultados incentivem os criadores de medicamentos a adotar uma compreensão mais sofisticada dos GPCRs, das suas proteínas G e das suas atividades, de uma forma que, em última análise, beneficie os pacientes com medicamentos mais seguros, criados mais rapidamente e com menor custo. No futuro, eles pretendem explorar mais profundamente como a variação genética afeta a forma como os compostos semelhantes a medicamentos que atuam no GPCR funcionam.
“Nosso objetivo final é ser capaz de prever como as variantes individuais que as pessoas carregam respondem aos medicamentos”, disse Martemyanov, “permitindo a personalização de prescrições e abrindo caminho para a medicina de precisão”.
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