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Pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center revelaram como o gene HOXA5 pode funcionar para suprimir a formação de cânceres de mama. Um novo estudo indica que ela se liga a outra proteína em uma via celular inflamatória, aumentando as propriedades de supressão do câncer dessa proteína.
Uma descrição do trabalho foi publicada em 15 de outubro no Pesquisa sobre câncer.
O HOXA5 está nas células que revestem a mama, onde normalmente atua como supressor de tumor e fator de transcrição. Ela ajuda novas células a amadurecer para realizar suas funções finais, diz o autor sênior do estudo Saraswati Sukumar, Ph.D., professor de oncologia e patologia na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, que estuda essa proteína há 25 anos.
A perda de HOXA5 resulta em células que ficam presas em seu estágio de diferenciação incompleta, durante o qual começam a se dividir demais. Isso pode levar ao câncer. A expressão de HOXA5 é perdida em cerca de 60% a 70% de todos os cânceres de mama, geralmente ocorrendo durante um estágio inicial da doença. A perda isolada de HOXA5, no entanto, nem sempre é suficiente para iniciar o processo de câncer de mama, e a equipe de Sukumar se concentrou em entender outras etapas envolvidas.
Em estudos de linhas celulares de câncer de mama e em camundongos, a equipe de Sukumar descobriu que o HOXA5 tem um parceiro – ele se liga e estabiliza a proteína celular I kappa B alfa (IκB-α), que por sua vez inibe o NF-kappa B (NF- κB), um complexo proteico. Normalmente, o NF-κB corre para o núcleo e inicia a transcrição de muitos genes causadores de câncer, então o IκB-α o interrompe. Quando o HOXA5 está presente, ele é capaz de ajudar o IκB-α a suprimir a atividade do NF-κB de forma mais potente, mas quando o HOXA5 é perdido, o efeito do IκB-α no NF-κB é reduzido e o potencial de desenvolvimento de câncer é maior.
“Nossos estudos demonstram que o HOXA5 está agindo para frear uma via inflamatória muito importante, que tem se mostrado um promotor do desenvolvimento de tumores”, diz Sukumar. “Entender exatamente como isso acontece é de grande importância, porque aumentar a quantidade de HOXA5 nessas células tumorais pode ser um caminho a seguir para tentar reverter o processo de formação do tumor.”
Em estudos de laboratório, Priya Pai, principal autora e pós-doutoranda, estudou uma linha celular de tecido não maligno que reveste a mama (células epiteliais) que continha mutações nos principais genes do câncer de mama. As células do câncer de mama às vezes se tornam resistentes ao tratamento endócrino adquirindo mutações no gene PIK3CA ou resistentes à terapia anti-HER2 por meio de mutações no gene HER2. Nas células que apresentavam mutações nos genes HER2 e PIK3CA, a perda de HOXA5 induziu o início da atividade pré-cancerosa. Quando injetadas em ductos mamários de camundongos, as células produziram crescimento tumoral invasivo. A via NF-κB foi significativamente aumentada nas células após o HOXA5 ser silenciado. Como resultado da ativação da via NF-κB, vários genes-alvo do NF-κB envolvidos na exacerbação de alterações cancerígenas, como IL-6 e COX2, também foram regulados positivamente. Coletivamente, os dados sugerem que a presença de HOXA5 suprime a malignidade nas células epiteliais da mama, atenuando a ação do NF-κB por meio da estabilização de seu inibidor, IκB-α.
Uma nova via de pesquisa é a investigação de como o HOXA5 perdido pode ser substituído ou restabelecido para que suas funções supressoras de tumores possam ser restauradas nas células, diz Sukumar.
O trabalho foi apoiado pela Fundação Avon para Mulheres.
Outros pesquisadores foram Guannan Wang, Wei Wen Teo, Diana Raez-Rodriguez, Kathleen Gabrielson, Bradley Downs e Akanksha Aggarwal da Johns Hopkins, e Balázs Győrffy da Semmelweis University em Budapeste, Hungria.
Fonte da história:
Materiais fornecidos por Medicina Johns Hopkins. Observação: o conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e tamanho.
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