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Para reimaginar os ensaios pré-clínicos existentes para a doença de Alzheimer, os neurocientistas da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh criaram o primeiro modelo de primata não humano da doença de Alzheimer hereditária em macacos saguis, delineando a sua abordagem em Alzheimer e Demência: Pesquisa Translacional e Intervenções Clínicas.
Os investigadores estão agora a trabalhar na caracterização e validação de características genéticas, moleculares, funcionais e cognitivas do envelhecimento e da doença de Alzheimer em saguis que abrigam mutações no mesmo gene que está ligado à doença de início precoce em humanos. Os cientistas esperam acelerar o ritmo do processo de descoberta de medicamentos e reconstruir as bases para futuros estudos translacionais, ao mesmo tempo que superam as limitações inerentes aos modelos pré-clínicos existentes.
“Somos ambiciosos em encontrar uma cura para a doença de Alzheimer”, disse o autor sênior Afonso Silva, Ph.D., professor de neurobiologia na Pitt. “Estamos estabelecendo um processo para testes padronizados rigorosos e minimamente invasivos do modelo da doença de Alzheimer em saguis e compartilhando dados abertamente”.
As famílias de saguis são mais adequadas para imitar a população humana geneticamente diversa do que uma colônia de roedores endogâmicos. E como a esperança de vida dos saguis é mais curta do que a de outros primatas não humanos, os investigadores podem estudar exaustivamente o seu envelhecimento num período de tempo relativamente curto.
Se envelhecerem naturalmente, os saguis desenvolverão espontaneamente agregados de beta amilóide tóxico e tau, indicativos de patologia semelhante à doença de Alzheimer no cérebro. Para criar saguis com predisposição hereditária para a doença de Alzheimer, os investigadores introduziram uma série de mutações no gene PSEN1 utilizando o sistema de engenharia genética Crispr/Cas9. Essas mesmas mutações causam início precoce da doença de Alzheimer em humanos.
A presenilina-1, a proteína codificada pelo PSEN1, desempenha um papel fundamental na geração de emaranhados amilóides e, tal como os pacientes humanos, os saguis com uma mutação no gene PSEN1 começam a desenvolver patologias semelhantes à doença de Alzheimer durante a adolescência.
Ao estabelecer o modelo, a equipa está a aplicar uma abordagem da bancada à cabeceira dos saguis, como se fossem pacientes humanos. Para caracterizar e validar o novo modelo, os investigadores estão a utilizar uma bateria de testes não invasivos, incluindo estudos comportamentais, análise longitudinal de biomarcadores sanguíneos e exames PET regulares para avaliar a função cerebral e alterações patológicas no tecido cerebral. Os testes foram concebidos para mapear e comparar a trajectória de envelhecimento entre controlos saudáveis e animais geneticamente predispostos à doença de Alzheimer de início precoce e correlacionar alterações progressivas nos níveis de amiloide e tau a alterações na cognição.
Os investigadores também planeiam analisar outros factores que acompanham a progressão da doença, incluindo a permeabilidade da barreira cérebro-sangue, rigidez vascular e metabolismo, bem como analisar alterações nos perfis de expressão genética ao longo do tempo, através de amostras regulares de células da pele.
“Precisamos de novos modelos para compreender os processos biológicos subjacentes ao envelhecimento normal e patológico”, disse a autora principal e correspondente Stacey Rizzo, Ph.D., professora associada de neurobiologia e vice-diretora de pesquisa pré-clínica do Pitt’s Aging Institute. “Acompanhar os animais desde o nascimento de uma forma bem controlada permitir-nos-ia formular hipóteses sobre como as alterações moleculares e genéticas se traduzem em consequências fisiopatológicas no cérebro e conceber formas de impedir que cheguem a um ponto sem retorno”.
Em 2022, Rizzo e Silva receberam uma doação de US$ 32,5 milhões por cinco anos dos Institutos Nacionais de Saúde para conduzir este projeto.
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