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A doença de Alzheimer afeta desproporcionalmente as mulheres, que representam cerca de dois terços das pessoas diagnosticadas com o tipo de início tardio da doença.
Pesquisas anteriores mostraram que a doença de Alzheimer também é mais grave e progride mais rapidamente nas mulheres, e as mulheres com doença de Alzheimer experimentam um declínio cognitivo mais acentuado – perda de memória, atenção e capacidade de comunicar e tomar decisões – em comparação com os homens com a doença.
As bases biológicas para estas diferenças entre homens e mulheres com doença de Alzheimer não são bem compreendidas. No entanto, compreendê-los é necessário para o desenvolvimento de terapias adequadas.
Num novo estudo em ratos e humanos, investigadores da Western University demonstraram que as hormonas sexuais femininas desempenham um papel significativo na forma como a doença de Alzheimer se manifesta no cérebro.
O estudo, publicado em Alzheimer e Demência: O Jornal da Associação de Alzheimer, também destaca a importância do desenvolvimento de estratégias terapêuticas focadas nessas ligações hormonais. A investigação indica a necessidade de compreender melhor o papel do estradiol – uma forma da hormona sexual feminina estrogénio, utilizada terapeuticamente para atenuar os sintomas da menopausa – na doença de Alzheimer.
Embora a importância das descobertas seja fundamental, a metodologia por trás delas é igualmente crítica, apontando para uma mudança necessária nas abordagens científicas.
“Para compreender como as hormonas sexuais desempenham um papel na doença de Alzheimer, precisamos de estudar modelos animais apropriados. Infelizmente, a maioria dos estudos a este nível ainda se concentram principalmente no cérebro masculino. A nossa investigação enfatiza a importância da utilização de modelos animais que reflitam, por exemplo, mulheres na pós-menopausa, para entender como os hormônios sexuais influenciam a patologia de Alzheimer”, disse Vania Prado, professora dos departamentos de fisiologia e farmacologia e anatomia e biologia celular da Schulich School of Medicine & Dentistry e cientista do Robarts Research Institute.
Este estudo foi conduzido pela pós-graduanda Liliana German-Castelan, sob orientação de Vania Prado.
Alzheimer e o sistema de comunicação do cérebro
Um dos principais marcadores da doença de Alzheimer é o acúmulo tóxico da proteína beta-amilóide no cérebro, que eventualmente perturba o sistema de comunicações do cérebro e afeta a cognição.
O novo estudo mostra que a química cerebral de ratos machos e fêmeas regula a proteína beta-amilóide na doença de Alzheimer de diferentes maneiras, com o hormônio estradiol contribuindo para esta variação.
Estudos anteriores em ratos e indivíduos mais velhos em risco revelaram que os neurónios colinérgicos, um tipo de células cerebrais que produzem o mensageiro químico acetilcolina, são particularmente vulneráveis à acumulação prejudicial de beta-amilóide associada à doença de Alzheimer no cérebro. Além disso, a acetilcolina demonstrou ser essencial para a memória e cognição normais.
Embora a agregação beta-amilóide tenha impacto na produção de acetilcolina, a perda subsequente deste mensageiro químico aumenta ainda mais a patologia de Alzheimer, criando um ciclo vicioso.
A equipe de pesquisadores ocidentais estudou esta interação entre as mudanças na química cerebral e o acúmulo de proteína beta-amilóide observada em cérebros afetados pela doença de Alzheimer.
“Como os cérebros masculino e feminino têm diferenças no sistema colinérgico, queríamos ver se o sexo afeta essa relação entre a sinalização da acetilcolina e o acúmulo de proteína beta-amilóide”, disse Marco Prado, professor dos departamentos de fisiologia e farmacologia e anatomia e biologia celular. . Marco Prado, um dos autores do estudo, também é Cátedra de Pesquisa do Canadá em Neuroquímica da Demência e cientista do Robarts Research Institute.
Da bancada ao mundo real: representação dos sexos é importante
Neste estudo, os pesquisadores observaram diferenças no acúmulo de beta-amilóide em camundongos machos e fêmeas ao alterar os níveis de atividade colinérgica. Além disso, eles analisaram imagens de ressonância magnética cerebral de humanos mais velhos e saudáveis.
Diferentemente da maioria dos estudos em humanos, nos quais as ressonâncias magnéticas de homens e mulheres são analisadas em conjunto, o professor ocidental Taylor Schmitz e a estudante de pós-graduação Hayley Shanks analisaram imagens cerebrais de ressonância magnética e a taxa de perda cerebral de homens e mulheres idosos de forma independente.
“Observamos que a relação entre a integridade da região cerebral onde residem os neurônios colinérgicos e o acúmulo de beta-amilóide era a mesma para homens e mulheres, mas era diferente em camundongos machos e fêmeas”, disse Marco Prado. Os pesquisadores suspeitaram que o fato de as camundongos fêmeas estudadas não estarem na pós-menopausa, enquanto as mulheres estavam, poderia ser um fator que atribuiu a diferença.
O principal autor do estudo, German-Castelan, intrigado com as diferenças sexuais, decidiu introduzir outra camada de testes nos modelos de camundongos e, com a ajuda do pesquisador ocidental Robert Gros, estudou camundongos fêmeas que foram modelados de perto para representar mulheres na pós-menopausa. Isto foi feito para investigar como a presença ou falta de hormônios sexuais poderia impactar a relação entre a sinalização colinérgica e o acúmulo de beta-amilóide no cérebro.
“Descobrimos que quando o hormônio sexual estradiol estava presente, a relação entre a acetilcolina e a amiloide tóxica foi perdida, mas quando os hormônios sexuais foram eliminados nas fêmeas, essa relação reproduziu os resultados observados em humanos”, disse German-Castelan.
Estas descobertas também apontam para a necessidade urgente de estudar a função amiloide e colinérgica na faixa etária “peri-menopausa” de 40-50 anos, que é muito mais jovem do que os indivíduos examinados na maioria dos estudos em larga escala da doença de Alzheimer. Na verdade, a amostra examinada neste estudo tinha, em média, mais perto dos 70 anos de idade.
“O que explica porque houve diferenças entre os resultados de ratos machos e fêmeas e de homens e mulheres na nossa exploração inicial”, disse German-Castelan.
Os pesquisadores enfatizaram que, se não tivessem incluído camundongos fêmeas no estudo, poderiam ter perdido informações cruciais sobre a doença de Alzheimer e as diferenças sexuais.
“Mulheres e homens respondem de maneira diferente aos medicamentos e têm uma jornada um pouco diferente na doença de Alzheimer. Para desenvolver uma terapêutica mais eficaz, precisamos estudar modelos animais que possam reproduzir diferentes aspectos da jornada. Os hormônios sexuais e os níveis de estradiol são apenas um desses fatores, “, disse Vânia Prado.
Outros autores do estudo incluem os pesquisadores ocidentais Lisa M. Saksida e Timothy J. Bussey, e Takashi Saito e Takaomi C. Saido do RIKEN Center for Brain Science, Japão.
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