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Uma abordagem abrangente que examine a interseção de múltiplos processos biológicos é necessária para elucidar o desenvolvimento de transtornos relacionados ao estresse. Em um novo estudo, pesquisadores do Hospital McLean, membro do sistema de saúde Mass General Brigham, trabalhando com colegas da Universidade do Texas em Austin e do Instituto Lieber para Desenvolvimento do Cérebro, descobriram mudanças moleculares compartilhadas e distintas em regiões do cérebro, camadas genômicas , tipos de células e sangue em indivíduos com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) e transtorno depressivo maior (TDM). Esses resultados, publicados em 24 de maioº em Ciência, poderia fornecer caminhos potenciais para novas terapêuticas e biomarcadores.
“O TEPT é uma condição patológica complexa. Tivemos que extrair informações através de múltiplas regiões do cérebro e processos moleculares para capturar as redes biológicas em jogo”, disse o primeiro autor Nikolaos P. Daskalakis, MD, PhD, diretor do Laboratório de Neurogenômica e Bioinformática Translacional da McLean Hospital e professor associado de psiquiatria na Harvard Medical School.
Os distúrbios relacionados ao estresse se desenvolvem ao longo do tempo, decorrentes de modificações epigenéticas causadas pela interação entre a suscetibilidade genética e a exposição ao estresse traumático. Estudos anteriores descobriram fatores hormonais, imunológicos, metilômicos (epigenéticos) e transcriptômicos (RNA), principalmente em amostras periféricas que contribuem para essas doenças, mas o acesso limitado a tecidos cerebrais post-mortem de pacientes com TEPT restringiu a caracterização de alterações moleculares baseadas no cérebro no momento apropriado. escala.
“Nossos principais objetivos para este estudo foram interpretar e integrar a expressão diferencial de genes e proteínas, alterações epigenéticas e atividade de vias em nossas coortes cerebrais post-mortem em TEPT, depressão e controles neurotípicos”, disse o autor sênior Kerry Ressler, MD, PhD, diretor científico. e diretor da Divisão de Transtornos de Depressão e Ansiedade e Laboratório de Neurobiologia do Medo do Hospital McLean, e professor de psiquiatria na Harvard Medical School. “Essencialmente, combinamos a biologia de circuitos com poderosas ferramentas multiômicas para aprofundar a patologia molecular por trás desses distúrbios.”
Para isso, a equipe analisou dados multiômicos de 231 indivíduos com TEPT, TDM e controle neurotípico, juntamente com 114 indivíduos de coortes de replicação para diferenças em três regiões do cérebro – o córtex pré-frontal medial (mPFC), o giro denteado do hipocampo (DG) e núcleo central da amígdala (CeA). Eles também realizaram sequenciamento de RNA de núcleo único (snRNA-seq) de 118 amostras de PFC para estudar padrões específicos de tipos de células e avaliaram proteínas sanguíneas em mais de 50.000 participantes do Biobank do Reino Unido para isolar biomarcadores-chave associados a distúrbios relacionados ao estresse. Finalmente, a sobreposição desses genes-chave do processo de doenças cerebrais foi comparada com genes de risco baseados em estudos de associação genômica ampla (GWAS) para identificar o risco de TEPT e TDM.
Indivíduos com TEPT e TDM compartilhavam expressão gênica e exons alterados no mPFC, mas diferiam na localização das alterações epigenéticas. Análises mais aprofundadas revelaram que a história de trauma infantil e suicídio foram fortes impulsionadores de variações moleculares em ambos os distúrbios. Os autores observaram que os sinais de doença de TDM estavam mais fortemente associados a resultados específicos do sexo masculino, sugerindo que as diferenças sexuais podem estar subjacentes ao risco de doença.
Os principais genes e vias associados a doenças em regiões, ômicas e/ou características implicaram processos biológicos em células neuronais e não neuronais. Estes incluíram reguladores moleculares e fatores de transcrição, e vias envolvidas na função imunológica, metabolismo, função mitocondrial e sinalização do hormônio do estresse.
“Compreender por que algumas pessoas desenvolvem TEPT e depressão e outras não é um grande desafio”, disse o investigador Charles B. Nemeroff, MD, PhD, chefe do Departamento de Psiquiatria e Ciências do Comportamento da Dell Medical School da UT Austin. “Descobrimos que os cérebros das pessoas com esses distúrbios têm diferenças moleculares, especialmente no córtex pré-frontal. Essas mudanças parecem afetar coisas como nosso sistema imunológico, como nossos nervos funcionam e até mesmo como nossos hormônios do estresse se comportam.”
Os componentes genéticos do trabalho foram baseados em um estudo publicado no mês passado por pesquisadores como Ressler e Daskalakis em Genética da Natureza, no qual identificaram 95 locais, ou loci no genoma (incluindo 80 novos) associados ao TEPT. Suas análises multiômicas encontraram 43 genes causais potenciais para o distúrbio.
Os investigadores puderam agora revelar apenas uma sobreposição limitada entre os genes principais e aqueles implicados nos estudos do GWAS, sublinhando a lacuna na compreensão actual entre o risco de doença e os processos de doença subjacentes. Em contraste, eles descobriram correlações maiores entre multiômicas cerebrais e marcadores sanguíneos.
“Nossas descobertas apoiam o desenvolvimento de biomarcadores sanguíneos informados pelo cérebro para perfis em tempo real”, disse Daskalakis.
Ressler acrescentou: “Esses biomarcadores poderiam ajudar a superar os desafios atuais na obtenção de biópsias cerebrais para o avanço de novos tratamentos”.
As limitações do estudo incluem os preconceitos inerentes à pesquisa do cérebro post-mortem, incluindo seleção da população, avaliação clínica, comorbidades e estado de fim de vida. Os autores também alertam que não caracterizaram completamente todos os subtipos e estados celulares, e que estudos futuros são necessários para compreender sinais moleculares contrastantes em regiões ômicas ou cerebrais.
A equipe planeja usar esse banco de dados como base para análises futuras de como os fatores genéticos interagem com as variáveis ambientais para criar efeitos de doenças a jusante.
“Aprender mais sobre a base molecular dessas condições, TEPT e TDM, no cérebro abre caminho para descobertas que levarão a ferramentas terapêuticas e de diagnóstico mais eficazes. Este trabalho foi possível devido às doações de cérebros ao Repositório de Cérebros do Instituto Lieber de famílias cujos entes queridos morreram destas condições”, disse Joel Kleinman, MD, PhD, diretor associado de Ciências Clínicas do Instituto Lieber para Desenvolvimento do Cérebro. “Esperamos que a nossa investigação um dia traga alívio aos indivíduos que lutam com estas doenças e aos seus entes queridos”.
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