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Pesquisas lideradas pela Queen Mary University of London, King’s College London e Francis Crick Institute identificaram uma proteína que torna o melanoma, o tipo mais grave de câncer de pele, mais agressivo ao dar às células cancerígenas a capacidade de mudar a forma de seu núcleo. uma característica que permite que as células migrem e se espalhem pelo corpo.
O estudo, publicado hoje na Natureza Biologia Celular, modelou o comportamento de células de melanoma agressivas que são capazes de mudar a forma de seu núcleo para superar as restrições físicas que as células cancerígenas encontram quando migram pelos tecidos. O estudo descobriu que essas células agressivas de melanoma abrigavam altos níveis de uma proteína chamada LAP1 e que o aumento dos níveis dessa proteína estava associado a um mau prognóstico em pacientes com melanoma.
O melanoma é um tipo de câncer de pele que pode se espalhar para outros órgãos do corpo. A disseminação do câncer ou “metástase” é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer. Embora a metástase tenha sido extensivamente estudada, os mecanismos pelos quais ela ocorre são pouco compreendidos. As descobertas do estudo lançam nova luz sobre um mecanismo de progressão do melanoma e podem abrir caminho para o desenvolvimento de novas formas de combater a propagação do melanoma.
O estudo
O estudo foi co-liderado pela professora Victoria Sanz-Moreno, do Queen Mary’s Barts Cancer Institute, e pelo Dr. Jeremy Carlton, do King’s College London e The Francis Crick Institute, e financiado principalmente pela Cancer Research UK, Wellcome Trust e Barts Charity.
No estudo, a equipe desafiou células de melanoma agressivas e menos agressivas em experimentos de laboratório a migrar através de poros em uma membrana artificial menores que o tamanho de seu núcleo. As células agressivas eram de um local de metástase em um paciente com melanoma, e as células menos agressivas eram do tumor de melanoma original ou “primário” do mesmo paciente.
Para metástase, as células cancerígenas precisam se desprender do tumor primário, viajar para outra parte do corpo e começar a crescer lá. No entanto, o ambiente denso de um tumor torna isso fisicamente difícil para as células cancerígenas.
As células contêm uma estrutura grande e rígida chamada núcleo que armazena as informações genéticas da célula, mas que também restringe a capacidade de uma célula se mover através das lacunas apertadas no ambiente do tumor. Para que as células cancerígenas se espremam por essas lacunas, elas precisam tornar seu núcleo mais maleável.
As imagens realizadas após os experimentos de migração mostraram que as células agressivas foram capazes de se mover através dos poros de forma mais eficaz do que as menos agressivas, formando protuberâncias na borda de seus núcleos chamadas ‘bolhas’. Análises genéticas das células do melanoma revelaram que as células agressivas que formaram as bolhas continham níveis mais altos da proteína LAP1, que fica dentro da membrana que envolve o núcleo (chamada envelope nuclear).
Dr. Jeremy Carlton, cujo laboratório está interessado em compreender a dinâmica das estruturas ligadas à membrana dentro das células, disse:
“O envelope nuclear está preso ao núcleo subjacente, e nossas investigações mostram que a proteína LAP1 afrouxa essa amarração, permitindo que o envelope nuclear se expanda e forme bolhas que tornam o núcleo mais fluido. lacunas que normalmente os impediriam.”
Quando a equipe bloqueou a produção da proteína LAP1 em células agressivas e as desafiou novamente a migrar pelos poros em experimentos de laboratório, eles descobriram que as células eram menos capazes de formar bolhas de envelope nuclear e menos capazes de se espremer por essas lacunas.
A equipe também observou o mesmo padrão de expressão de LAP1 em amostras de melanoma de pacientes. Os níveis de LAP1 foram maiores em amostras de tecido retiradas de locais de metástase em pacientes com melanoma em comparação com os níveis encontrados em tumores primários. Os pacientes que tinham altos níveis de LAP1 nas células ao redor da borda do tumor primário tinham câncer mais agressivo e resultados piores, sugerindo que a proteína poderia ser usada para identificar subpopulações de pacientes com melanoma que podem estar em maior risco de doença agressiva.
O professor Sanz-Moreno, cujo grupo de pesquisa está interessado em entender como as células cancerígenas se comunicam com seu ambiente para promover seu crescimento e disseminação, disse:
“O melanoma é o tipo de câncer de pele mais agressivo e mortal. Ao combinar a experiência do meu laboratório com a do Dr. Carlton, obtivemos uma nova compreensão mecanicista de como o LAP1 contribui para a progressão do melanoma e mostramos que o LAP1 é um regulador chave da agressividade do melanoma em modelos de laboratório e de pacientes”.
“Como o LAP1 é expresso em níveis tão altos nas células metastáticas, interferir com essa maquinaria molecular pode ter um grande impacto na disseminação do câncer. Atualmente, não há medicamentos que tenham como alvo o LAP1 diretamente, portanto, olhando para o futuro, gostaríamos de investigar maneiras de atingir LAP1 e bolhas do envelope nuclear para ver se é possível bloquear esse mecanismo de progressão do melanoma.”
A equipe gostaria de investigar se o envoltório nuclear conduzido por LAP1 ocorre em outras células que compõem e se movem pelo ambiente de um tumor, como células imunes, para determinar se esse processo em outras células ajuda ou atrapalha a progressão do câncer.
Iain Foulkes, Diretor Executivo de Pesquisa e Inovação da Cancer Research UK, que financiou parcialmente o estudo, disse:
“Estudos como este são um exemplo perfeito de por que a Cancer Research UK é apaixonada por financiar pesquisas que aprofundem nosso conhecimento sobre o que o câncer faz com a biologia de nossos corpos, além de pesquisas que se concentram no que está acontecendo na clínica.
Esta nova compreensão de como o núcleo de uma célula de melanoma pode se tornar mais fluido para se mover pelo corpo é útil para construir nosso conhecimento de como o câncer funciona e abre um novo caminho de investigação sobre maneiras de dificultar a propagação do câncer”.
A primeira autora do estudo, Dra. Yaiza Jung, conduziu o trabalho como parte de seu doutorado financiado pelo Instituto Francis Crick e pelo King’s College London.
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