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As terapias contra o câncer que visam anormalidades genéticas específicas em tumores revolucionaram as possibilidades de tratamento nas últimas duas décadas. Embora a qualidade de vida e a sobrevida melhorem com as terapias direcionadas, a recidiva é comum devido à evolução de novas células tumorais resistentes à terapia direcionada. Um novo estudo realizado por investigadores do Mass General Cancer Center, um membro do sistema de saúde Mass General Brigham, revela como os tumores pulmonares podem desenvolver resistência a medicamentos ao longo do tempo, apontando para uma proteína, chamada APOBEC3A, que pode ser um alvo promissor. Resultados, publicados em Naturezapode ajudar os pesquisadores a desenvolver novas soluções para resistência tumoral a terapias direcionadas contra o câncer.
“Tradicionalmente, tratamos os pacientes com um medicamento até que o tumor progrida e então analisamos o que aconteceu no tumor e tentamos decidir sobre a próxima terapia com base no que vemos no tumor”, disse o autor correspondente Aaron Hata, MD, PhD , do Mass General Cancer Center. “Nesse sentido, o tumor está sempre um passo à frente e precisamos reagir a ele. Ao entender os mecanismos fundamentais da evolução do tumor, podemos antecipar o tumor, entender o que o está causando e poder intervir mais cedo”.
Neste estudo, os autores analisaram células tumorais de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) tratadas com inibidores de tirosina quinase (TKIs), um tipo de terapia direcionada. Os pesquisadores realizaram análises genéticas em tumores de pacientes, bem como células resistentes a TKI derivadas experimentalmente, descobrindo que em ambos os cenários, a pequena população de células tumorais que sobreviveram após o tratamento com TKI acumulou mutações da assinatura da mutação APOBEC. Os autores descobriram que as células tumorais que sobrevivem ao tratamento com TKI superexpressam um tipo de proteína APOBEC, APOBEC3A, que parece causar resistência aos medicamentos de duas maneiras principais. APOBEC3A pode causar diretamente mutações que são conhecidas por resultar em resistência tumoral, como mutações no gene ALK. Em outros casos, a causa da resistência aos medicamentos é menos direta, embora os pesquisadores suponham que o APOBEC3A cause danos extensos ao DNA que ajudam a empurrar as células tumorais para um estado “persistente” que é mais resistente ao tratamento.
Os pesquisadores demonstraram que as linhagens de células sem o gene APOBEC3A não se tornaram resistentes a terapias direcionadas tão rapidamente quanto aquelas com o gene. Isso sugere que direcionar o APOBEC pode estender a resposta dos pacientes às terapias direcionadas existentes; no entanto, ainda não existe nenhum fármaco para atingir a APOBEC.
No futuro, os pesquisadores esperam obter mais informações sobre os mecanismos pelos quais o APOBEC causa resistência aos medicamentos, o que pode lançar mais luz sobre como desenvolver um medicamento para inibir a expressão ou atividade do APOBEC. Embora muitos pacientes com NSCLC com tumores resistentes à terapia direcionada tenham mutações APOBEC, os pacientes que não têm essas mutações exigiriam outras soluções. Além disso, ainda não está claro se o APOBEC impulsiona a resistência adquirida a medicamentos em outros tipos de câncer ou com o uso de outras terapias direcionadas.
“Muitas novas terapias contra o câncer que foram desenvolvidas na era genômica visam especificamente ‘mutações condutoras’, de modo que não prejudiquem as células saudáveis e afetem apenas as células com a mutação que conduz à progressão do tumor”, disse o autor correspondente Michael Lawrence, PhD, do o Mass General Cancer Center. “Muitas vezes, porém, um tumor retorna, tendo sofrido uma alteração que lhe permite sobreviver na presença da droga. Nossa pesquisa nos ajuda a entender os mecanismos que impulsionam o processo de resistência às drogas, que começa antes que o tumor se torne resistente. “
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