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No que pode vir a ser uma peça perdida no quebra-cabeça do câncer de mama, os pesquisadores da Harvard Medical School identificaram a vela de ignição molecular que desencadeia casos da doença atualmente inexplicados pelo modelo clássico de desenvolvimento do câncer de mama.
Um relatório sobre o trabalho da equipe é publicado em 17 de maio em Natureza.
“Identificamos o que acreditamos ser o gatilho molecular original que inicia uma cascata que culmina no desenvolvimento do tumor de mama em um subconjunto de cânceres de mama que são impulsionados pelo estrogênio”, disse o pesquisador sênior do estudo Peter Park, professor de Informática Biomédica no Instituto Blavatnik em HMS.
Os pesquisadores disseram que até um terço dos casos de câncer de mama podem surgir por meio do mecanismo recém-identificado.
O estudo também mostra que o hormônio sexual estrogênio é o culpado por trás dessa disfunção molecular porque altera diretamente o DNA de uma célula.
A maioria, embora não todos, os cânceres de mama são alimentados por flutuações hormonais. A visão predominante do papel do estrogênio no câncer de mama é que ele atua como um catalisador para o crescimento do câncer porque estimula a divisão e proliferação do tecido mamário, um processo que acarreta o risco de mutações causadoras de câncer. O novo trabalho, no entanto, mostra que o estrogênio causa danos de uma maneira muito mais direta.
“Nosso trabalho demonstra que o estrogênio pode induzir diretamente rearranjos genômicos que levam ao câncer, portanto, seu papel no desenvolvimento do câncer de mama é tanto o de catalisador quanto o de causa”, disse o primeiro autor do estudo, Jake Lee, ex-pesquisador do laboratório de Park, que agora é bolsista de oncologia médica no Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Embora o trabalho não tenha implicações imediatas para a terapia, ele pode informar o projeto de testes que podem rastrear a resposta ao tratamento e ajudar os médicos a detectar o retorno de tumores em pacientes com histórico de certos tipos de câncer de mama.
Nascimento de uma célula cancerosa
O corpo humano é formado por centenas de trilhões de células. A maioria dessas células está constantemente se dividindo e se replicando, um processo que mantém a função dos órgãos dia após dia, ao longo da vida.
A cada divisão, uma célula faz uma cópia de seus cromossomos – feixes de DNA compactado – em uma nova célula. Mas esse processo às vezes dá errado e o DNA pode quebrar. Na maioria dos casos, essas quebras de DNA são corrigidas rapidamente pela maquinaria molecular que protege a integridade do genoma. No entanto, de vez em quando, o reparo do DNA quebrado é danificado, fazendo com que os cromossomos sejam extraviados ou embaralhados dentro de uma célula.
Muitos cânceres humanos surgem dessa maneira durante a divisão celular, quando os cromossomos se reorganizam e despertam genes de câncer adormecidos que podem desencadear o crescimento do tumor.
Uma dessas misturas cromossômicas pode ocorrer quando um cromossomo se quebra, e uma segunda cópia do cromossomo quebrado é feita antes que a quebra seja consertada.
Então, no que acaba sendo uma tentativa malsucedida de reparo, a ponta quebrada de um cromossomo é fundida à ponta quebrada de sua cópia irmã, e não ao seu parceiro original. A nova estrutura resultante é um cromossomo disforme e com defeito.
Durante a próxima divisão celular, o cromossomo deformado é esticado entre as duas células filhas emergentes e a “ponte” do cromossomo se quebra, deixando para trás fragmentos quebrados que contêm genes de câncer para se multiplicar e ser ativado.
Certos tipos de câncer humano, incluindo alguns tipos de câncer de mama, surgem quando os cromossomos de uma célula são rearranjados dessa maneira. Esse mau funcionamento foi descrito pela primeira vez na década de 1930 por Barbara McClintock, que ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1983.
Especialistas em câncer geralmente podem identificar essa aberração específica em amostras de tumor usando sequenciamento genômico. No entanto, uma parte dos casos de câncer de mama não abriga esse padrão mutacional, levantando a questão: o que está causando esses tumores?
Esses foram os casos “frios” que intrigaram os autores do estudo, Park e Lee. Em busca de respostas, eles analisaram os genomas de 780 cânceres de mama obtidos de pacientes diagnosticados com a doença. Eles esperavam encontrar o clássico desarranjo cromossômico na maioria das amostras de tumor, mas muitas das células tumorais não apresentavam vestígios desse padrão molecular clássico.
Em vez do clássico cromossomo único disforme e incorretamente remendado, eles viram que dois cromossomos haviam se fundido, suspeitosamente perto de “pontos quentes” onde os genes do câncer estão localizados.
Assim como no modelo de McClintock, esses cromossomos rearranjados formaram pontes, exceto neste caso, a ponte continha dois cromossomos diferentes. Este padrão distinto estava presente em um terço (244) dos tumores em sua análise.
Lee e Park perceberam que haviam tropeçado em um novo mecanismo pelo qual um cromossomo “desfigurado” é gerado e depois fraturado para alimentar os misteriosos casos de câncer de mama.
Um novo papel para o estrogênio no câncer de mama?
Quando os pesquisadores ampliaram os pontos quentes de ativação do gene do câncer, eles notaram que essas áreas estavam curiosamente próximas às áreas de ligação ao estrogênio no DNA.
Os receptores de estrogênio são conhecidos por se ligarem a certas regiões do genoma quando uma célula é estimulada pelo estrogênio. Os pesquisadores descobriram que esses locais de ligação ao estrogênio eram frequentemente próximos às zonas onde ocorreram as primeiras quebras de DNA.
Isso ofereceu uma forte pista de que o estrogênio pode estar de alguma forma envolvido na reorganização genômica que deu origem à ativação do gene do câncer.
Lee e Park seguiram essa pista realizando experimentos com células de câncer de mama em um prato. Eles expuseram as células ao estrogênio e, em seguida, usaram a edição de genes CRISPR para fazer cortes no DNA das células.
À medida que as células consertavam seu DNA quebrado, elas iniciavam uma cadeia de reparo que resultava no mesmo rearranjo genômico que Lee e Park haviam descoberto em suas análises genômicas.
O estrogênio já é conhecido por alimentar o crescimento do câncer de mama, promovendo a proliferação de células mamárias. No entanto, as novas observações lançam esse hormônio sob uma luz diferente.
Eles mostram que o estrogênio é um personagem mais central na gênese do câncer porque altera diretamente como as células reparam seu DNA.
As descobertas sugerem que as drogas supressoras de estrogênio, como o tamoxifeno – muitas vezes administradas a pacientes com câncer de mama para prevenir a recorrência da doença – funcionam de maneira mais direta do que simplesmente reduzindo a proliferação de células mamárias.
“À luz de nossos resultados, propomos que essas drogas também podem impedir que o estrogênio inicie rearranjos genômicos causadores de câncer nas células, além de suprimir a proliferação de células mamárias”, disse Lee.
O estudo pode levar a testes de câncer de mama melhorados. Por exemplo, detectar a impressão digital genômica do rearranjo cromossômico poderia alertar os oncologistas de que a doença de um paciente está voltando, disse Lee.
Uma abordagem semelhante para rastrear a recidiva da doença e a resposta ao tratamento já é amplamente utilizada em cânceres que abrigam translocações cromossômicas críticas, incluindo certos tipos de leucemias.
De forma mais ampla, o trabalho ressalta o valor do sequenciamento de DNA e da análise cuidadosa de dados no aprofundamento da biologia do desenvolvimento do câncer, disseram os pesquisadores.
“Tudo começou com uma única observação. Percebemos que o padrão complexo de mutações que vemos nos dados de sequenciamento do genoma não pode ser explicado pelo modelo do livro didático”, disse Park. “Mas agora que montamos o quebra-cabeça, todos os padrões fazem sentido à luz do novo modelo. Isso é imensamente gratificante.”
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