.
Uma equipe de pesquisa do UC Davis Comprehensive Cancer Center identificou um epítopo crucial (uma seção de proteína que pode ativar a proteína maior) no receptor CD95 que pode causar a morte das células. Esta nova capacidade de desencadear a morte celular programada pode abrir a porta para melhores tratamentos contra o cancro. As descobertas foram publicadas em 14 de outubro na revista Nature Morte Celular e Diferenciação.
Os receptores CD95, também conhecidos como Fas, são chamados de receptores de morte. Esses receptores de proteínas residem nas membranas celulares. Quando ativados, eles liberam um sinal que faz com que as células se autodestruam.
A modulação do Fas também pode estender os benefícios da terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) para tumores sólidos como o câncer de ovário.
“Encontramos o epítopo mais crítico para a sinalização citotóxica de Fas, bem como para a função antitumoral das células T CAR”, disse Jogender Tushir-Singh, professor associado do Departamento de Microbiologia Médica e Imunologia e autor sênior do estudo. .
“Os esforços anteriores para atingir este receptor não tiveram sucesso. Mas agora que identificamos este epítopo, pode haver um caminho terapêutico para atingir o Fas nos tumores”, disse Tushir-Singh.
Encontrando melhores terapias contra o câncer
O câncer geralmente é tratado com cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Estes tratamentos podem funcionar inicialmente, mas em alguns casos, os cancros resistentes à terapia regressam frequentemente. As imunoterapias, como as terapias imunológicas baseadas em células CAR T e os anticorpos ativadores de moléculas de receptores de checkpoint imunológico, têm se mostrado uma tremenda promessa para quebrar esse ciclo. Mas eles ajudam apenas um número extremamente pequeno de pacientes, especialmente em tumores sólidos, como câncer de ovário, de mama triplo-negativo, de pulmão e de pâncreas.
As células T são um tipo de células imunológicas. As terapias com células T CAR envolvem a engenharia de células T do paciente, enxertando-as com um anticorpo específico direcionado ao tumor para atacar os tumores. Essas células T modificadas demonstraram eficácia na leucemia e em outros tipos de câncer do sangue, mas falharam repetidamente em fornecer sucesso contra tumores sólidos. A razão é que os microambientes tumorais são bons para manter as células T e outras células do sistema imunológico afastadas.
“Estes são frequentemente chamados de tumores frios porque as células imunológicas simplesmente não conseguem penetrar nos microambientes para proporcionar um efeito terapêutico”, disse Tushir-Singh. “Não importa quão bem projetamos os anticorpos ativadores dos receptores imunológicos e as células T se eles não conseguem chegar perto das células tumorais. Portanto, precisamos criar espaços para que as células T possam se infiltrar.”
Os receptores de morte fazem precisamente o que o seu nome indica: quando alvejados, desencadeiam a morte celular programada das células tumorais. Eles oferecem uma solução alternativa potencial que poderia simultaneamente matar células tumorais e abrir caminho para imunoterapias mais eficazes e terapia com células T CAR.
O desenvolvimento de medicamentos que aumentem a atividade dos receptores de morte poderia fornecer uma arma importante contra os tumores. No entanto, embora as empresas farmacêuticas tenham tido algum sucesso no combate ao Receptor da Morte-5, nenhum agonista do Fas chegou aos ensaios clínicos. Essas descobertas podem potencialmente mudar isso.
O alvo certo
Embora o Fas desempenhe um papel essencial na regulação das células imunológicas, Tushir-Singh e seus colegas sabiam que poderiam atingir seletivamente as células cancerígenas se encontrassem o epítopo correto. Tendo identificado este epítopo específico, ele e outros pesquisadores podem agora projetar uma nova classe de anticorpos para se ligarem seletivamente e ativarem o Fas para potencialmente destruir especificamente as células tumorais.
Outras pesquisas em modelos animais e ensaios clínicos em humanos mostraram que a sinalização Fas é fundamental para o sucesso do CAR T, particularmente em tumores geneticamente heterogêneos. Os tumores geneticamente heterogêneos apresentam uma mistura de diferentes tipos de células, que podem responder de maneira diferente ao tratamento.
Um agonista Fas poderia gerar um efeito espectador CAR-T, no qual o tratamento destrói as células cancerígenas que não possuem a molécula que o anticorpo direcionado ao tumor foi projetado para atingir. Em outras palavras, a ativação do Fas pode destruir as células cancerígenas e melhorar a eficácia do CAR T, um potencial duplo golpe contra os tumores.
Na verdade, o estudo mostrou que tumores com uma versão mutada do epítopo dos receptores Fas não responderão de forma alguma ao CAR T. Esta descoberta pode levar a novos testes para identificar quais pacientes se beneficiarão mais com a imunoterapia com células T CAR.
“Devemos saber o status Fas de um paciente – particularmente as mutações em torno do epítopo descoberto – antes mesmo de considerar administrar-lhes CAR T”, disse Tushir-Singh. “Este é um marcador definitivo para a eficácia do tratamento da terapia CAR T. Mas o mais importante é que isso prepara o terreno para desenvolver anticorpos que ativam Fas, matam seletivamente células tumorais e potencialmente apoiam a terapia com células T CAR em tumores sólidos.”
Autores adicionais incluem Tanmoy Mondal, Himanshu Gaur, Brice EN Wamba, Abby Grace Michalak, Camryn Stout, Matthew R. Watson, Sophia L. Aleixo, Arjun Singh, Roland Faller, Gary Scott Leiserowitz e Sanchita Bhatnagar da UC Davis. e Salvatore Condello, da Faculdade de Medicina da Universidade de Indiana.
.
