.
Os casos de cânceres de cabeça e pescoço associados ao papilomavírus humano (HPV), conhecidos como carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC), estão aumentando rapidamente nos Estados Unidos. Infelizmente, relativamente pouco se sabe sobre os fatores que contribuem para esses tumores e o que torna alguns tumores mais agressivos e resistentes ao tratamento do que outros.
Para determinar por que alguns pacientes respondem melhor à radioterapia do que outros, pesquisadores do Departamento de Otorrinolaringologia/Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Faculdade de Medicina da UNC e do Lineberger Comprehensive Cancer Center formaram uma colaboração robusta com pesquisadores do Yale Cancer Center, do Yale Head and Neck Cancer Programa Especializado de Excelência em Pesquisa (SPORE) e Grupo de Pesquisa do Câncer ECOG-ACRIN (ECOG-ACRIN).
Juntos, eles publicaram um novo estudo na Anais da Academia Nacional de Ciências, que revela que os cânceres de cabeça e pescoço HPV+ podem ser divididos em dois subtipos distintos que determinam o quão bem os pacientes responderão à terapia, com um subtipo sendo mais responsivo à radioterapia. Os pesquisadores também descobriram um novo mecanismo de carcinogênese do HPV por meio do estudo, que aumenta os esforços crescentes para personalizar o tratamento de pacientes com HPV+ HNSCC.
“Somos os primeiros a descrever esses dois subtipos”, disse Wendell Yarbrough, MD, MMHC, FACS, Thomas J. Dark Distinguished Professor de Otorrinolaringologia/Cirurgia de Cabeça e Pescoço, “Usando esta pesquisa, podemos identificar com firmeza dois grupos dos pacientes e são capazes de associar seu subtipo de tumor com os resultados do tratamento.”
Atualmente, muitos pacientes com HNSCC HPV+ são tratados com altas doses de radiação combinadas com quimioterapia. Mas os efeitos colaterais – que incluem fibrose muscular, dificuldade para engolir e endurecimento das artérias – podem durar a vida toda. A terapia personalizada pode permitir que os oncologistas façam melhores escolhas de tratamento para seus pacientes; no entanto, pode ser difícil para os médicos determinar o tipo e a intensidade do tratamento sem saber como o tumor do paciente responderá à terapia.
Para atender a essa necessidade, membros da equipe de Yarbrough, incluindo Travis Schrank, MD, PhD, Natalia Isaeva, PhD e Wesley Stepp, MD, PhD, que também foram coautores do artigo, começaram a coordenar uma coorte de pesquisa na UNC, dados publicamente disponíveis da Universidade de Chicago e alguns dados de validação do E1308, um grande ensaio clínico de grupo cooperativo nacional realizado por meio do ECOG-ACRIN.
Eles então analisaram as amostras do tumor e identificaram vários grupos de genes co-expressos. Apenas um desses conjuntos de genes co-expressos separou tumores com alta e baixa expressão, e a análise dos genes nesse conjunto descobriu que eles representavam alvos de um fator mestre de transcrição chamado NF-kB. O NF-kB desempenha papéis importantes na inflamação e morte celular e tem sido associado à carcinogênese de HNSCC.
Para sua surpresa, os pesquisadores descobriram que os dois subtipos distintos estavam diretamente correlacionados com os resultados dos pacientes. Tumores com baixa atividade de NF-kB foram associados a pior prognóstico, enquanto tumores com alta atividade de NF-kB foram associados a melhor prognóstico.
Os subtipos identificados por alta ou baixa atividade de NF-kB foram notavelmente diferentes uns dos outros, desde os genes que sofreram mutação nos cânceres, fatores que conduzem as mutações, número de mutações por câncer, expressão do gene do HPV, integração do HPV, metilação do gene, e infiltração de certas células imunes no tumor.
“Um de nossos residentes muito tenazes e inteligentes, Wesley Stepp, que é co-autor do artigo, foi realmente fundamental na organização desse conjunto de pacientes na coorte da UNC”, disse Schrank. “Todas as organizações que colaboraram neste projeto de pesquisa estavam muito dispostas a trabalhar conosco.”
A sobrevida do paciente foi a distinção mais óbvia e importante entre os dois tipos de tumores. Para entender melhor por que um subtipo pode ter melhores resultados, os pesquisadores construíram modelos celulares de cada subtipo no laboratório.
“Os tumores com alta atividade de NF-kB foram mais responsivos à radioterapia, contribuindo potencialmente para melhorar a sobrevida do paciente”, disse Yarbrough. “Sabemos que há algo sobre a ativação da via NF-kB que torna os tumores mais sensíveis à radioterapia, o que poderia explicar como e por que esses pacientes estão sobrevivendo melhor”.
Em última análise, esses dados podem ser usados para identificar pacientes cuja terapia pode ser desintensificada com segurança para tratar o tumor, diminuir os efeitos colaterais e melhorar a qualidade de vida. Agora que os pesquisadores têm mais compreensão do novo mecanismo de carcinogênese do HPV, as descobertas podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos personalizados, mais eficientes e com menos efeitos colaterais.
.
