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Uma nova via que é usada por células cancerígenas para infiltrar o cérebro foi descoberta por uma equipe de grupos de pesquisa canadenses e americanos liderados pelo Singh Lab na McMaster University. A pesquisa também revela uma nova terapia que se mostra promissora em bloquear e matar esses tumores.
A pesquisa, publicada em Medicina Natural em 2 de agosto de 2024, oferece novas esperanças e tratamentos potenciais para o glioblastoma, a forma mais agressiva de câncer cerebral. Com os tratamentos existentes, como cirurgia, radioterapia e quimioterapia, os tumores geralmente retornam, e
a sobrevivência do paciente é limitada a apenas alguns meses. Com esse novo tratamento, as células cancerígenas que retornam foram destruídas em pelo menos 50 por cento das vezes em duas das três doenças testadas em modelos animais pré-clínicos.
Para descobrir o caminho que as células cancerígenas usam para se infiltrar no cérebro, os pesquisadores usaram tecnologia de edição genética em larga escala para comparar dependências genéticas no glioblastoma quando ele foi diagnosticado inicialmente e depois que ele retornou após tratamentos padrão. Ao fazer isso, os pesquisadores descobriram um novo caminho usado para orientação axonal — um eixo de sinalização que ajuda a estabelecer a arquitetura cerebral normal — que pode ser invadido por células cancerígenas.
“No glioblastoma, acreditamos que o tumor sequestra essa via de sinalização e a usa para invadir e infiltrar o cérebro”, diz a coautora sênior Sheila Singh, professora do Departamento de Cirurgia da McMaster e diretora do Centro de Descoberta em Pesquisa do Câncer. A pesquisa também foi coliderada por Jason Moffat, chefe do programa de Genética e Biologia do Genoma do The Hospital for Sick Children (SickKids).
“Se pudermos bloquear esse caminho, a esperança é que possamos bloquear a disseminação invasiva do glioblastoma e matar as células tumorais que não podem ser removidas cirurgicamente”, diz Singh.
Novas terapias promissoras
Para interromper a invasão de células cancerígenas, os pesquisadores miraram na via de sinalização sequestrada usando diferentes estratégias, incluindo um medicamento desenvolvido no grupo de John Lazo na Universidade da Virgínia, e também desenvolvendo uma nova terapia com a ajuda de Kevin Henry e Martin Rossotti no National Research Council Canada usando células CAR T para mirar na via no cérebro. Eles se concentraram em uma proteína chamada Roundabout Guidance Receptor 1 (ROBO1) que ajuda a guiar certas células, semelhante a um GPS.
“Criamos um tipo de terapia celular em que células são retiradas de um paciente, editadas e então colocadas de volta com uma nova função. Neste caso, as células CAR T foram editadas geneticamente para ter o conhecimento e a habilidade de ir e encontrar ROBO1 em células tumorais em modelos animais”, diz o autor principal Chirayu Chokshi, um ex-aluno de doutorado que trabalhou ao lado de Singh na McMaster University.
Singh e Chokshi dizem que o tratamento também pode ser aplicado a outros cânceres cerebrais invasivos. No estudo, os pesquisadores examinaram modelos para três tipos diferentes de câncer, incluindo glioblastoma adulto, metástase pulmão-cérebro adulta e meduloblastoma pediátrico. Em todos os três modelos, o tratamento levou à duplicação do tempo de sobrevivência. Em duas das três doenças, levou à erradicação do tumor em pelo menos 50 por cento dos camundongos.
“Neste estudo, apresentamos uma nova terapia CAR T que está mostrando resultados pré-clínicos muito promissores em vários modelos malignos de câncer cerebral, incluindo glioblastoma recorrente. Acreditamos que nossa nova terapia CAR T está pronta para desenvolvimento e ensaios clínicos adicionais”, diz Singh.
O trabalho no estudo foi realizado com amostras derivadas de pacientes tratados por neurocirurgiões da Hamilton Health Sciences. A descoberta proteômica que ajudou a elucidar os novos alvos do glioblastoma foi feita em colaboração com Thomas Kilinger no Princess Margaret Cancer Centre e na University of Toronto. A pesquisa foi possível por meio de colaborações do National Research Council Canada, University of Virginia, University of Pittsburgh e Princess Margaret Cancer Centre.
O estudo recebeu financiamento da Brain Cancer Canada, da Brain Tumor Foundation of Canada, dos Canadian Institutes of Health Research, da Foundation for the National Institutes of Health, dos US National Institutes of Health Mitacs e do Terry Fox Research Institute.
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