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O que torna a camada vital de células protetoras ao redor do cérebro e da medula espinhal – a barreira hematoencefálica – mais ou menos permeável tem sido uma das questões mais misteriosas da neurociência.
Compreender como a barreira funciona para permitir ou impedir a entrada de certas substâncias tem implicações críticas para tudo, desde a progressão da doença até a administração de medicamentos.
Agora, um novo estudo da Harvard Medical School, publicado em 11 de julho na Célula de Desenvolvimentotrouxe os cientistas um passo mais perto de descobrir isso.
Trabalhando em peixes-zebra e camundongos, a equipe descobriu que um sinal proveniente de um gene nos neurônios é essencial para a formação adequada da barreira hematoencefálica durante o desenvolvimento embrionário e ajuda a garantir que a barreira permaneça intacta durante a vida adulta.
Se replicadas em mais testes em animais e, eventualmente, em humanos, as descobertas podem ajudar os cientistas a controlar a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Ao fazer isso, os pesquisadores podem desenvolver formas mais eficazes de administrar o câncer ou medicamentos psiquiátricos ao cérebro e melhores estratégias para combater o dano da barreira causado pela neurodegeneração ou acidente vascular cerebral.
Seguindo a ciência
A barreira hematoencefálica é feita de células fortemente entrelaçadas – células endoteliais, pericitos e astrócitos – revestindo os vasos sanguíneos do cérebro e da medula espinhal que compõem o sistema nervoso central. Juntas, essas células formam uma membrana semipermeável em camadas que permite seletivamente a entrada de nutrientes e pequenas moléculas, enquanto impede a entrada de substâncias nocivas.
“Na vida normal do dia-a-dia, você precisa de uma barreira hematoencefálica para ajudar a protegê-lo de toxinas invasoras e patógenos no sangue”, explicou a principal autora Natasha O’Brown, pesquisadora em biologia de sistemas no HMS, que é iniciando seu laboratório na Rutgers University em setembro.
No caso de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer ou Parkinson, ou acidente vascular cerebral, a barreira começa a se romper, deixando o sistema nervoso central suscetível a infecções. Por outro lado, a impermeabilidade da barreira apresenta um obstáculo para a entrega de drogas ao cérebro.
Por décadas, os cientistas sabem que a permeabilidade da barreira hematoencefálica é em parte controlada por células no ambiente circundante – conhecido como microambiente. No entanto, os genes nessas células próximas permaneceram em grande parte um mistério.
Sem o conhecimento dos pesquisadores, uma pista importante estava nadando dentro de tanques de peixes no laboratório do autor sênior Sean Megason, professor de biologia de sistemas no Blavatnik Institute em HMS.
O’Brown estava estudando um gene chamado mfsd2aa que, quando mutado, faz com que a barreira hematoencefálica no peixe-zebra se torne permeável por todo o cérebro. No entanto, ela notou que alguns peixes-zebra tinham uma barreira permeável no prosencéfalo e no mesencéfalo, mas intacta no mesencéfalo.
“Essa observação me levou a um buraco de coelho para encontrar o gene que faz com que a barreira hematoencefálica se torne regionalmente permeável”, disse ela.
Um novo personagem surge
O’Brown realizou exames genéticos no peixe-zebra e descobriu que a quebra da barreira específica da região estava ligada a uma mutação no sbolso1 – um gene cujo nome lembrou o personagem de Star Trek, mas não era familiar para ela.
Em uma série de experimentos com peixes-zebra e camundongos, O’Brown confirmou que um spock1 A mutação fez com que a barreira hematoencefálica se tornasse permeável em algumas áreas, mas não em outras. Ela também viu isso spock1 foi expresso em neurônios em toda a retina, cérebro e medula espinhal, mas não nas células que compõem a própria barreira.
Em experimentos de acompanhamento, animais com spock1 mutação tinha mais vesículas – bolhas intercelulares que podem transportar grandes moléculas através da barreira hematoencefálica – em suas células endoteliais. Eles também tinham uma membrana basal menor, uma rede de proteínas encontrada entre as células endoteliais e os pericitos na barreira. A análise de RNA célula a célula revelou que spock1 causou alterações na expressão gênica em células endoteliais e pericitos na barreira hematoencefálica, mas não em outros tipos de células no cérebro. Quando O’Brown injetou uma dose de proteína SPOCK1 humana no cérebro do peixe-zebra, ele restaurou cerca de 50% da função da barreira hematoencefálica ao reparar o pericito.–interações das células endoteliais em nível molecular.
Com base nessas descobertas, os pesquisadores concluíram que a proteína Spock1 produzida pelos neurônios viaja para a barreira hematoencefálica, onde inicia a formação adequada da barreira durante o desenvolvimento e ajuda a manter a barreira depois.
“Spock1 é um potente sinal neural secretado que é capaz de promover e induzir propriedades de barreira nesses vasos sanguíneos; sem ele, você não consegue uma barreira hematoencefálica funcional”, disse O’Brown. “É como uma faísca em um fogão a gás, fornecendo uma sugestão que diz ao programa de barreira para ligar.”
Completando a imagem
O estudo se soma a um crescente corpo de pesquisa do biólogo da barreira hematoencefálica Chenghua Gu, professor de neurobiologia no HMS, investigador do Howard Hughes Medical Institute e autor do novo artigo. Seu laboratório estuda um sistema de tráfico celular que parece regular a permeabilidade da barreira hematoencefálica por meio de Mfsd2a, e explorando outros aspectos do microambiente que podem estar envolvidos. Cumulativamente, o trabalho está fornecendo aos cientistas uma imagem cada vez mais completa de como funciona a barreira hematoencefálica.
Obter essa imagem completa é essencial, pois os pesquisadores tentam manipular a permeabilidade da barreira. Para a administração de medicamentos, eles geralmente querem tornar a barreira mais permeável, para que as terapias conhecidas por serem eficazes para o câncer ou distúrbios psiquiátricos possam atingir o cérebro e fazer seu trabalho. Para doenças neurodegenerativas como Parkinson e Alzheimer ou situações como derrame, os cientistas querem combater a deterioração associada da barreira hematoencefálica que torna o sistema nervoso central vulnerável a agressões externas.
O’Brown notou que spock1 é um alvo especialmente atraente para controlar as propriedades da barreira hematoencefálica porque é conservado em humanos e parece atuar como um regulador de alto nível das células de barreira durante o desenvolvimento.
Ela agora quer explorar como diferentes linhagens de pericitos na barreira são diferentemente afetadas por spock1 sinalização. Ela também gostaria de testar modelos de AVC, para ver se administrar spock1 pode combater os efeitos de um derrame na barreira hematoencefálica.
“Este não é o primeiro sinal neural que os cientistas encontraram, mas é o primeiro sinal de neurônios que parece especificamente regular as propriedades de barreira”, disse O’Brown. “Acho que isso o torna uma ferramenta potente para tentar alternar o interruptor.”
A pesquisa foi apoiada pela Damon Runyon Cancer Research Foundation, National Institutes of Health (K99HD103911; R01HD096755; R35NS116820), um Allen Distinguished Investigator Award e uma bolsa de acadêmicos do corpo docente do Howard Hughes Medical Institute.
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