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Pesquisadores do Instituto Babraham, no Reino Unido, e do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas (DZNE) identificaram um mecanismo de backup de controle de qualidade de proteínas que previne os efeitos tóxicos da agregação de proteínas em tecidos específicos quando os métodos normais de monitoramento molecular falham. Ao compreender como diferentes tecidos combatem a acumulação de proteínas, esta investigação poderá acelerar a identificação de formas de proteger os tecidos que são vulneráveis à acumulação de proteínas, possivelmente abordando tanto agregados proteicos associados a doenças como também agregados dependentes da idade que aceleram o declínio funcional dos tecidos. .
Tal como as fábricas identificam itens defeituosos que saem da linha de produção, as células utilizam mecanismos diferentes para monitorizar a produção, dobragem e acumulação de proteínas. Durante o envelhecimento, algumas proteínas tornam-se propensas a acumular-se devido à perturbação do enovelamento das proteínas e ao declínio nos mecanismos de controlo da qualidade das proteínas. Aglomerados de proteínas chamados agregados causam problemas ao funcionamento normal do organismo. Este aumento na acumulação de proteínas não é distribuído uniformemente pelo corpo e alguns tecidos têm maior probabilidade de acumular agregados de certas proteínas do que outros, por exemplo, placas amilóides que se acumulam no cérebro durante a doença de Alzheimer. O que impulsiona a vulnerabilidade específica do tecido ou a resistência à agregação de proteínas permanece pouco compreendido.
Estudando o acúmulo de proteínas no verme nematóide C. elegans A Dra. Della David e a sua equipa descobriram que mesmo quando os mecanismos típicos de controlo da qualidade das proteínas eram interrompidos, havia níveis mais baixos de agregação de proteínas no órgão de alimentação dos vermes idosos, a faringe, em comparação com as paredes do corpo. As suas experiências revelaram um mecanismo específico do tecido que chamaram de “SAPA: salvaguarda contra a agregação de proteínas”, que entra em acção quando outros mecanismos de controlo da qualidade das proteínas são defeituosos. Quando ativado, esse mecanismo aliviou a proteotoxicidade e restaurou parcialmente a função faríngea.
“Os organismos têm um conjunto de mecanismos de controle encontrados em todos os tecidos que lidam com o acúmulo de proteínas defeituosas. Neste trabalho identificamos um novo mecanismo de controle específico do tecido. Este mecanismo de segurança é acionado quando os mecanismos de controle convencionais são prejudicados e nós Estamos entusiasmados com sua descoberta porque ela revela uma camada extra de proteção que pode ser acionada para proteger os tecidos em momentos de estresse, interrompendo ativamente a agregação de proteínas e restaurando a função do órgão”, disse o Dr. Della David, líder do grupo no programa de pesquisa de sinalização em o Instituto Babraham.
Mas como essa especificidade é alcançada? Para evitar agregação especificamente na faringe,
o mecanismo de segurança depende de uma via específica e pouco estudada, composta pelo sistema de eliminação de lixo das células, denominado degradação lisossomal independente da macroautofagia. Surpreendentemente, também utiliza factores anteriormente não relacionados com a gestão da agregação de proteínas, mas conhecidos por estarem envolvidos na resposta do hospedeiro a agentes patogénicos naturais que afectam especificamente o tracto digestivo.
A equipe descobriu como o mecanismo SAPA evita o acúmulo de proteínas. Ao acompanhar de perto a produção de uma proteína agregadora e a dinâmica de agregação, a equipe descobriu que o mecanismo recém-descoberto reconhece e elimina proteínas recém-sintetizadas antes que elas possam formar grandes agregados.
David resumiu: “Um grande enigma em nossos esforços para entender as doenças neurodegenerativas é por que áreas específicas do cérebro apresentam agregados e outras não. A existência de mecanismos de proteção locais poderia ajudar a explicar por que algumas áreas do cérebro são mais resistentes à agregação de proteínas. De forma mais ampla, a nossa investigação fundamental nesta área é importante para informar intervenções terapêuticas para doenças de agregação de proteínas, bem como formas de prevenir a agregação indesejável de proteínas que ocorre com a idade”.
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