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À medida que a vida se propagava pela Terra na forma da mais ampla variedade de organismos unicelulares, em algum momento entre 3,5 e um bilhão de anos atrás, um desses organismos conseguiu um golpe evolutivo: em vez de devorar e digerir bactérias, ele encapsulava sua presa e a usava como um fonte de energia. Como célula hospedeira, oferecia proteção e nutrição em troca. Isso é chamado de teoria endossimbiótica, segundo a qual esse organismo unicelular era a mãe primordial de todas as células superiores, das quais todos os animais, fungos e plantas se desenvolveram. Ao longo de bilhões de anos, a bactéria encapsulada tornou-se a usina de energia da célula, a mitocôndria, que a fornece com a moeda de energia celular ATP. Ele perdeu grande parte de seu material genético – seu DNA – e trocou segmentos menores de DNA com a célula-mãe. No entanto, agora como no passado, as mitocôndrias se dividem independentemente da célula e possuem alguns genes próprios.
Até que ponto a célula e a mitocôndria trabalham juntas nas células humanas hoje é o que uma equipe de pesquisadores liderada pelo Dr. Christian Münch, da Goethe University Frankfurt, está investigando. Eles agora descobriram como a mitocôndria pede ajuda à célula quando está sob estresse. Os gatilhos para esse estresse podem ser infecções, doenças inflamatórias ou distúrbios genéticos, por exemplo, mas também deficiências nutricionais ou toxinas celulares.
Um certo tipo de estresse mitocondrial é causado por proteínas mal dobradas que não são rapidamente degradadas e se acumulam na mitocôndria. As consequências tanto para a mitocôndria quanto para a célula são dramáticas: proteínas mal dobradas podem, por exemplo, interromper a produção de energia ou levar à formação de quantidades maiores de compostos reativos de oxigênio, que atacam o DNA mitocondrial e geram mais proteínas mal dobradas. Além disso, proteínas mal dobradas podem desestabilizar as membranas mitocondriais, liberando substâncias sinalizadoras da mitocôndria que ativam a apoptose, o programa de autodestruição da célula.
A mitocôndria responde ao estresse produzindo mais chaperones (assistentes de dobramento) para dobrar as proteínas a fim de reduzir o dobramento incorreto, bem como unidades de trituração de proteínas que degradam as proteínas dobradas incorretamente. Até agora, não se sabia como as células acionam esse mecanismo de proteção.
Os pesquisadores da Goethe University Frankfurt desencadearam artificialmente o estresse de dobramento incorreto nas mitocôndrias de células humanas cultivadas e analisaram o resultado. “O que torna difícil desvendar esses processos de sinalização”, explica Münch, ele mesmo um bioquímico, “é que um número incrivelmente grande ocorre simultaneamente e em alta velocidade na célula”. A equipe de pesquisa, portanto, valeu-se de métodos (análises de transcriptoma) que podem ser usados para medir ao longo do tempo até que ponto os genes são transcritos. Além disso, os pesquisadores observaram, entre outras coisas, quais proteínas se ligam umas às outras em que ponto no tempo, em que intervalos as concentrações de substâncias intracelulares mudam e quais efeitos ocorrem quando proteínas individuais são sistematicamente desativadas.
O resultado é que as mitocôndrias enviam dois sinais químicos para a célula quando ocorre o estresse de dobramento incorreto de proteínas: elas liberam compostos reativos de oxigênio e bloqueiam a importação de precursores de proteínas, que são produzidos na célula e são apenas dobrados em sua forma funcional dentro da mitocôndria, fazendo com que esses precursores se acumulem na célula. Entre outras coisas, os compostos reativos de oxigênio levam a mudanças químicas em uma proteína chamada DNAJA1. Normalmente, o DNAJA1 suporta uma chaperona específica (assistente de dobramento) na célula, que molda as proteínas recém-formadas da célula na forma correta.
Como consequência da mudança química, o DNAJA1 agora se força cada vez mais no assistente de dobramento HSP70 como seu ajudante. O HSP70 então cuida especialmente dos precursores de proteínas mal dobrados que se acumulam ao redor da mitocôndria devido à importação de proteínas bloqueadas. Ao fazer isso, o HSP70 reduz sua interação com seu parceiro regular HSF1. O HSF1 agora é liberado e pode migrar para o núcleo da célula, onde pode acionar o mecanismo antiestresse da mitocôndria.
Como explica o bioquímico Münch, “foi muito emocionante descobrir como os dois sinais de estresse mitocondrial são combinados em um sinal na célula, que então desencadeia a resposta da célula ao estresse mitocondrial. Além disso, neste processo complexo, que é essencialmente conduzido por minúsculos mudanças locais na concentração, as vias de sinalização de estresse da célula e da mitocôndria se encaixam muito elegantemente umas nas outras – como as engrenagens de um relógio”.
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