Pesquisadores decifram novos mecanismos moleculares relacionados à regeneração biológica de tecidos

O estudo, destacado no Notícias e Opiniões Seção de O Jornal EMBO é liderado pelo professor Florenci Serras, da Faculdade de Biologia e do Instituto de Biomedicina da Universidade de Barcelona (IBUB). O trabalho também envolve especialistas do Instituto de Pesquisa em Biodiversidade (IRBIO) da UB, do Centro de Regulação Genômica (CRG) e do Instituto de Pesquisa Biomédica August Pi i Sunyer (IDIBAPS).

“Em particular, o fator de necrose tumoral secretado pode reconhecer e se ligar ao seu receptor TNFR, que está localizado na membrana de células vizinhas. Como resultado da ligação, o receptor TNFR é ativado e regula processos tão diversos quanto proliferação celular, morte celular e imunidade adaptativa”, explica Florenci Serras, membro do Departamento de Genética, Microbiologia e Estatística da UB.

As descobertas indicam que o fator de necrose tumoral-α (TNF-α) — uma proteína moduladora da atividade celular — tem dois receptores TNFR que podem apresentar funções completamente opostas em resposta a lesões teciduais biológicas: especificamente, um receptor melhora a sobrevivência e a regeneração celular, enquanto o outro pode promover a morte celular.

O estudo, realizado com o auxílio do Drosófila melanogaster modelo de estudo, poderia contribuir para o desenho de moléculas agonistas e antagonistas do receptor TNFR que estimulem a regeneração de tecidos epiteliais em pacientes com queimaduras graves ou afetados por doenças inflamatórias intestinais e alguns tipos de câncer.

Drosófila: um modelo para estudar doenças humanas

A comunicação entre células é um processo decisivo no desenvolvimento e fisiologia dos organismos. Uma das vias de comunicação celular é a secreção de moléculas — por exemplo, fator de necrose tumoral (TNF-α) — que têm funções específicas em células biológicas, tecidos e órgãos.

“Em particular, o fator de necrose tumoral secretado pode reconhecer e se ligar ao seu receptor TNFR, que está localizado na membrana de células vizinhas. Como resultado da ligação, o receptor TNFR é ativado e regula processos tão diversos quanto proliferação celular, morte celular e imunidade adaptativa”, explica Florenci Serras, membro do Departamento de Genética, Microbiologia e Estatística da UB.

No genoma dos mamíferos, existem dezenove moléculas de TNF e vinte e nove receptores de TNFR, o que revela a grande complexidade do seu estudo no caso da espécie humana. No entanto, alguns organismos como o D. melanogaster A mosca tem apenas um fator de necrose tumoral (chamado Eiger, Egr) e apenas dois TNFRs, que são os receptores de Grindelwald (Grnd) e Wengen (Wgn).

“Graças a esta simplicidade, e à adição das múltiplas ferramentas genéticas de Drosófila“, conseguimos usar esse organismo modelo para estudar a regulação e a função do TNF-α/TNFR”, diz o pesquisador.

Receptores com funções opostas

Embora os receptores TNF-α e TNFR estejam ligados a doenças agudas e crônicas, “ainda não é bem compreendido como esses componentes regulam processos celulares opostos, como a morte ou sobrevivência celular, e até mesmo a proliferação celular”, ressalta Serras.

Este estudo, que será incluído na tese de doutorado a ser defendida pelo aluno de doutorado José Esteban-Collado, fornece evidências que apoiam as funções diferentes e opostas do TNFR Grnd e Wgn. “Por um lado, o receptor Grnd promove a morte celular (apoptose) para eliminar células danificadas por meio de uma via de sinalização TRAF2-dTAK1-JNK de uma maneira dependente de TNF-α Egr”, diz Serras. “Em contraste, o receptor Wgn promove a sobrevivência e a regeneração celular para manter os tecidos saudáveis ​​e em boas condições, por meio da via de sinalização TRAF1-Ask1-p38 e sem a necessidade de TNF-α Egr”, acrescenta.

“Ou seja, o primeiro receptor precisa do ligante para se ligar ao receptor, enquanto o segundo pode ser ativado sem interagir com o ligante. Portanto, cada TNFR promove sua sinalização para atingir funções diferentes”, explica Florenci Serras. “Assim, os mecanismos de comunicação dos TNFRs devem gerar um equilíbrio entre as atividades dos diferentes TNFRs, os sinais moleculares que eles colocam em movimento e sua dependência — ou não — do ligante (TNF-α)”, ressalta.

Células danificadas emitem sinais moleculares em células saudáveis

Quando uma célula está morrendo ou danificada, ela se comunica com células saudáveis ​​para substituir a célula não funcional por uma nova e iniciar a regeneração do tecido afetado. A pesquisa descreve como células moribundas liberam espécies reativas de oxigênio (ROS), que células funcionais em seu ambiente captam para conduzir o processo de regeneração do tecido afetado.

“Em uma situação patológica ou dano tecidual, ambos os receptores mostram respostas diferentes. Primeiro, o tecido afetado produz TNF-α Egr, que se liga ao Grnd na membrana. Isso é internalizado e promove o suicídio por morte celular (apoptose). Ao mesmo tempo, essas células produzem ROS, que se espalham e atingem células saudáveis ​​como um sinal de alarme indicando deterioração do tecido”, explica Serras. “O sinal ROS ativa Wgn em células saudáveis ​​diretamente, sem a necessidade de Egr, e consequentemente dispara a via de sinalização que promove a sobrevivência, proteção e regeneração do tecido”, observa Serras.

Os resultados do novo estudo apoiam o modelo no qual ROS de tecido danificado podem ativar a sinalização dependente de Wgn em células saudáveis ​​circundantes para promover sua regeneração.

Usando um sistema binário elegante que permite a manipulação de um gene em domínios específicos de tecido, os autores também determinaram um papel essencial para TNFR Wgn — mas não Grnd — na ativação da p38 quinase. “Em células saudáveis, este p38 será responsável por colocar em movimento toda a maquinaria genética para reparo de tecido”, conclui Florenci Serras.