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Pesquisadores da Oregon State University e da Oregon Health & Science University deram um passo fundamental para melhorar e prolongar a vida dos pacientes com fibrose cística, que sofrem de obstrução crônica das vias aéreas e uma expectativa de vida drasticamente reduzida.
A equipe de cientistas e médicos projetou nanopartículas lipídicas inaláveis que podem efetivamente entregar RNA mensageiro aos pulmões, levando as células pulmonares a fabricar a proteína que impede a doença.
As descobertas foram publicadas em ACS Nano.
A pesquisa foi liderada pelo estudioso de pós-doutorado Jeonghwan Kim e Gaurav Sahay, professor associado de ciências farmacêuticas da Faculdade de Farmácia da OSU, que estuda nanopartículas lipídicas, ou LNPs, como um veículo de entrega de genes com foco na fibrose cística. Os lipídios são ácidos graxos e compostos orgânicos semelhantes, incluindo muitos óleos e ceras naturais, e as nanopartículas são pequenos pedaços de material que variam em tamanho de um a 100 bilionésimos de metro.
A fibrose cística é um distúrbio genético progressivo que resulta em infecção pulmonar persistente e afeta 30.000 pessoas nos EUA, com cerca de 1.000 novos casos identificados a cada ano. Mais de três quartos dos pacientes são diagnosticados aos 2 anos de idade e, apesar dos avanços constantes no alívio das complicações, a expectativa de vida média ainda é de apenas 40 anos.
Um gene defeituoso – o regulador de condutância transmembrana da fibrose cística, ou CFTR – causa a doença, que é caracterizada por desidratação pulmonar e acúmulo de muco que bloqueia as vias aéreas.
Em 2018, Sahay e outros cientistas e clínicos da OSU e da Oregon Health & Science University demonstraram a prova de conceito para uma nova terapia: carregar RNA mensageiro CFTR quimicamente modificado em LNPs, abrindo a porta para a medicina molecular que poderia ser inalada em casa.
As nanopartículas carregadas de mRNA fazem com que as células produzam corretamente uma proteína necessária para a regulação do cloreto e do transporte de água, o que é fundamental para a função respiratória saudável.
No estudo atual do modelo de camundongo, Sahay e colaboradores, incluindo Kelvin MacDonald, médico da OHSU que trata pacientes com fibrose cística, projetaram e fabricaram nanopartículas com características especiais que lhes permitem transportar de forma mais eficaz sua carga molecular para as células pulmonares.
“As nanopartículas lipídicas foram bem sucedidas na entrega de mRNA em vacinas, mas uma terapia de mRNA baseada em inalação continuou a ser um desafio”, disse Sahay. “LNPs tendem a se separar do estresse de cisalhamento durante a aerossolização, o que leva a uma entrega ineficaz”.
O que é necessário, ele explica, são LNPs resistentes o suficiente para resistir à nebulização e penetrar no muco pegajoso, mas manobráveis o suficiente para executar um movimento chave uma vez dentro de uma célula – eles devem escapar de um compartimento conhecido como endossomo para o citosol, onde os genes entregues podem desempenhar a função pretendida.
Sahay foi coautor de um artigo em 2020 mostrando que LNPs com fitoesteróis – moléculas à base de plantas quimicamente semelhantes ao colesterol – eram dezenas a centenas de vezes melhores em realizar o escape endossomal; os fitoesteróis mudaram a forma das nanopartículas de esféricas para poliédricas e fizeram com que elas se movessem mais rapidamente.
No estudo mais recente, os pesquisadores usaram o beta-sitosterol análogo do colesterol com um lipídio PEG (polietilenoglicol) para enfrentar os desafios de durabilidade e manobrabilidade.
“Aumente as concentrações de PEG nos LNPs para melhor resistência ao cisalhamento e penetração no muco, e o β-sitosterol criou aquela forma poliédrica que facilita a fuga do endossomo”, disse Sahay. “Os LNPs inalados resultaram na produção localizada de proteínas no pulmão do camundongo sem toxicidade, seja nos pulmões ou sistemicamente, e a administração repetida levou à produção sustentada de proteínas nos pulmões”.
O National Heart, Lung and Blood Institute e a Cystic Fibrosis Foundation apoiaram esta pesquisa, que também incluiu Elissa Bloom, Christopher Acosta e Antony Jozic da Faculdade de Farmácia, bem como cientistas da Duke University.
Para continuar expandindo as fronteiras da ciência e medicina baseadas em LNP, Sahay e quatro outros professores da Oregon State University lançaram recentemente o Centro de Entrega e Imagem Inovadora de Medicamentos, ou CIDDI.
Hospedado pela Faculdade de Farmácia, o CIDDI recebeu uma doação de US$ 700.000 do MJ Murdock Charitable Trust para comprar equipamentos para uma instalação de fabricação no campo da nanomedicina translacional – a fusão da teoria e tecnologia de nanopartículas em busca de prevenção e tratamento de doenças.
A bolsa foi concedida a Sahay e sete outros investigadores da OSU e OHSU. O CIDDI está localizado no Robertson Life Science Building, construído na área South Waterfront de Portland para abrigar cientistas da Oregon State University, OHSU e Portland State University.
A OSU e a OHSU estão fornecendo um financiamento adicional de US$ 600.000 para fortalecer ainda mais as parcerias entre as universidades do Oregon e fornecer nanomedicamentos translacionais de última geração para o benefício do Oregon e além, disse Sahay.
Sahay e Oleh Taratula da Faculdade de Farmácia são diretores do CIDDI, e os colegas farmacêuticos Olena Taratula, Adam Alani e Conroy Sun também são membros fundadores.
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