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Nossos movimentos são controlados por múltiplas vias neurais que conectam o cérebro e a medula espinhal. Em particular, os neurônios do córtex cerebral enviam comandos aos neurônios motores da medula espinhal e depois aos músculos, provocando assim o movimento necessário. No entanto, esse fluxo de informações neurais é comprometido na esclerose lateral amiotrófica (ALS) – uma doença neurodegenerativa progressiva generalizada na qual os músculos se atrofiam gradualmente, dificultando o movimento e a respiração. Além disso, descobriu-se que uma proteína chamada TDP-43 se acumula anormalmente nos neurônios afetados pela ELA, levando à degeneração desses neurônios e à disfunção motora.
Em pacientes com ELA, os sintomas de disfunção motora geralmente aparecem em uma parte do corpo, como os membros, e depois progridem para outras. Isso sugere ainda que a degeneração começa em um tipo de neurônio motor e, posteriormente, se propaga para outros neurônios relacionados ao motor. Estudos anteriores destacaram o acúmulo de TDP-43 em neurônios motores como uma co-ocorrência com ALS. Dadas essas descobertas aparentemente díspares, mas relacionadas, os pesquisadores do Instituto de Pesquisa do Cérebro da Universidade de Niigata não puderam deixar de perguntar: o TDP-43 poderia ser responsável por propagar a degeneração na ELA?
Para responder a esta questão, os pesquisadores desenvolveram modelos de camundongos ALS que acumulam principalmente TDP-43 nos neurônios motores corticais, neurônios motores espinhais ou músculos esqueléticos. Eles então examinaram como o TDP-43 em neurônios motores específicos inicia a progressão da doença para outros neurônios relacionados ao motor. Seu estudo foi publicado na Acta Neuropathologica em 9 de agosto de 2023.
“O acúmulo de TDP-43 é observado na maioria dos pacientes com ELA, mas há um longo debate sobre se ele se propaga pela via motora e causa a progressão da doença”, diz o autor sênior Dr. Osamu Onodera, professor do Departamento de Neurologia, Instituto de Pesquisa do Cérebro da Universidade de Niigata.
Os pesquisadores descobriram que o TDP-43 induzido nos neurônios corticais dos modelos de camundongos ALS causou degeneração leve. Eles descobriram ainda que o TDP-43 foi transportado ao longo dos axônios e transferido para os oligodendrócitos – células não neuronais que sustentam os neurônios envolvendo os axônios com uma camada protetora chamada mielina para facilitar a transmissão do sinal neuronal.
Em contraste, o TDP-43 induzido nos neurônios motores espinhais não se espalhou para outros neurônios corticais ou espinhais, mas induziu amplamente a morte celular nos neurônios motores e outros neurônios vizinhos na medula espinhal. Além disso, levou à atrofia grave dos músculos, o que levou ainda mais à disfunção motora.
Em relação às suas descobertas, o co-autor sênior Dr. Masaki Ueno, professor do mesmo instituto, diz: “Nossas descobertas sugerem que o TDP-43 patogênico tem várias propriedades para propagar a degeneração nas vias motoras da ELA, provavelmente espalhando-se e induzindo outros eventos tóxicos, como degeneração e inflamação”.
Seus dados revelaram que o TDP-43 se espalha pelas conexões neurogliais na via motora e causa diferentes eventos patológicos para degenerar a medula espinhal, sugerindo que o TDP-43 possui mecanismos distintos de degeneração nos circuitos motores da ELA.
“Elucidar os mecanismos de disseminação do TDP-43 e outros eventos patológicos de propagação levará ao desenvolvimento de uma nova abordagem terapêutica para prevenir a progressão da doença na ELA”, conclui o primeiro autor, Dr. Shintaro Tsuboguchi, professor assistente do mesmo instituto. As descobertas deste estudo abrirão caminho para o tratamento eficaz da ELA, oferecendo esperança a muitos pacientes com ELA em todo o mundo.
O estudo “TDP-43 se propaga diferencialmente para induzir degeneração antero- e retrógrada nos circuitos corticospinais em modelos focais de ALS em camundongos” foi co-autoria de Shintaro Tsuboguchi, Yuka Nakamura, Tomohiko Ishihara, Taisuke Kato, Tokiharu Sato, Akihide Koyama, Hideki Mori , Yuka Koike, Osamu Onodera, Masaki Ueno, todos no Brain Research Institute, Niigata University no Japão.
A pesquisa foi apoiada pela Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência, Agência Japonesa de Pesquisa e Desenvolvimento Médico, bolsa Tsubaki Neurology e Associação Japonesa de ALS.
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