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Pesquisadores da Rutgers e da Emory University estão obtendo insights sobre como a esquizofrenia se desenvolve, estudando o fator de risco genético mais forte conhecido.
Quando falta uma pequena porção do cromossomo 3 – conhecida como síndrome de deleção 3q29 – aumenta o risco de esquizofrenia em cerca de 40 vezes. Os pesquisadores analisaram agora padrões sobrepostos de atividade genética alterada em dois modelos da síndrome de deleção 3q29, incluindo camundongos onde a deleção foi projetada usando CRIPSR e organoides cerebrais humanos, ou culturas de tecidos tridimensionais usadas para estudar doenças. Esses dois sistemas exibem função mitocondrial prejudicada. Esta disfunção pode causar deficiências de energia no cérebro e resultar em sintomas e distúrbios psiquiátricos.
“Nossos dados dão forte apoio à hipótese de que a desregulação mitocondrial contribui para o desenvolvimento da esquizofrenia”, disse Jennifer Mulle, professora associada de psiquiatria, neurociência e biologia celular na Rutgers Robert Wood Johnson Medical School e co-autora sênior do estudo publicado em Avanços da Ciência. “A interação entre a dinâmica mitocondrial e a maturação neuronal é uma área importante para estudos adicionais detalhados e rigorosos.”
Mulle, membro do Centro de Biotecnologia e Medicina Avançada da Rutgers, e colegas mostraram pela primeira vez que a deleção 3q29 era um fator de risco para esquizofrenia em 2010. As descobertas convergem com o trabalho sobre outro fator de risco genético para esquizofrenia, a síndrome de deleção 22q11 (ou DiGeorge síndrome), que também demonstrou envolver função mitocondrial prejudicada.
“Para variantes genéticas associadas à esquizofrenia, queremos compreender a patologia primária a nível celular”, disse Ryan Purcell, professor assistente de biologia celular na Escola de Medicina da Universidade Emory e co-autor principal do estudo. “Isso nos dá uma base, que pode ajudar a eliminar a complexidade poligênica da esquizofrenia e a compreender melhor a neurobiologia”.
Cerca de uma em cada 30.000 pessoas nasce com a síndrome de deleção 3q29. Além de aumentar o risco de esquizofrenia, a deleção 3q29 pode incluir deficiência intelectual, transtorno do espectro do autismo e defeitos cardíacos congênitos. O efeito da deleção 3q29 no risco de esquizofrenia é maior do que qualquer variante genética conhecida, mas as contribuições de genes individuais dentro da deleção ainda estão sendo desvendadas.
A descoberta de que várias deleções cromossômicas associadas à esquizofrenia prejudicam as mitocôndrias vai contra uma expectativa na área de que tais mutações deveriam alterar as proteínas nas sinapses que conectam os neurônios. No entanto, as mitocôndrias são críticas para o funcionamento das sinapses que consomem muita energia – portanto, estes modelos podem não estar em conflito.
Também foi surpreendente que as células 3q29 tenham mitocôndrias com mau funcionamento porque apenas um dos 22 genes na deleção parece codificar uma proteína localizada nas mitocôndrias. No entanto, esse gene ou outros dentro do intervalo podem, em vez disso, regular a produção ou importação de proteínas mitocondriais, disseram os pesquisadores.
As mitocôndrias, encontradas em todas as células, produzem energia a partir do açúcar ou da gordura. Às vezes, esse processo é aeróbico (realizado com oxigênio extra do ar inalado) e às vezes anaeróbico (realizado sem oxigênio).
Como resultado da função mitocondrial alterada, as células 3q29 carecem de flexibilidade metabólica, o que significa que as suas mitocôndrias têm dificuldade em se adaptar às mudanças nas fontes de energia. Isto pode interferir no desenvolvimento neuronal porque os neurônios em maturação precisam passar a depender da produção de energia aeróbica à medida que se diferenciam.
Os resultados ilustram como a deleção 3q29 afeta todo o corpo, não apenas o cérebro: os efeitos nas mitocôndrias são observados nas células renais e também nas células cerebrais. Indivíduos com síndrome de deleção 3q29 também tendem a ter tamanho menor, possivelmente devido ao metabolismo alterado da gordura.
“Eventualmente, queremos compreender quais alterações celulares como estas estão ligadas a resultados clínicos específicos, o que poderia ajudar na concepção de estratégias terapêuticas mais eficazes”, disse Purcell.
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