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Uma coalizão internacional de pesquisadores biomédicos co-liderados por Alexander Bick, MD, PhD, no Vanderbilt University Medical Center, determinou uma nova maneira de medir a taxa de crescimento de clones pré-cancerosos de células-tronco sanguíneas que um dia poderiam ajudar os médicos a reduzir o risco de seus pacientes de câncer de sangue.
A técnica, batizada de PACER, levou à identificação de um gene que, quando ativado, impulsiona a expansão clonal. As descobertas, publicadas na revista Naturezasugerem que os medicamentos direcionados a esse gene, TCL1Apode ser capaz de suprimir o crescimento clonal e cânceres associados.
“Achamos que TCL1A é um novo alvo importante de drogas para prevenir o câncer de sangue”, disse Bick, co-autor correspondente do estudo com Siddhartha Jaiswal, MD, PhD, da Universidade de Stanford.
Mais de 10% dos adultos mais velhos desenvolvem mutações somáticas (não hereditárias) nas células-tronco do sangue que podem desencadear expansões explosivas e clonais de células anormais, aumentando o risco de câncer no sangue e doenças cardiovasculares.
Desde que chegou ao VUMC em 2020, Bick, professor assistente de Medicina na Divisão de Medicina Genética e diretor da Vanderbilt Genomics and Therapeutics Clinic, contribuiu para mais de 30 artigos científicos que estão revelando os mistérios do crescimento clonal (hematopoiese).
Com a idade, as células em divisão no corpo adquirem mutações. A maioria dessas mutações são mutações “passageiras” inócuas. Mas, às vezes, ocorre uma mutação que impulsiona o desenvolvimento de um clone e, por fim, causa câncer.
Antes deste estudo, os cientistas mediriam a taxa de crescimento clonal comparando amostras de sangue coletadas com décadas de diferença. Bick e seus colegas descobriram uma maneira de determinar a taxa de crescimento a partir de um único ponto no tempo, contando o número de mutações de passageiros.
“Você pode pensar em mutações passageiras como anéis em uma árvore”, disse Bick. “Quanto mais anéis uma árvore tem, mais velha ela é. Se soubermos a idade do clone (há quanto tempo nasceu) e seu tamanho (qual a porcentagem de sangue que absorve), podemos estimar a taxa de crescimento .”
A técnica PACER para determinar a “taxa de expansão clonal aproximada pelo passageiro” foi aplicada a mais de 5.000 indivíduos que adquiriram mutações condutoras específicas associadas ao câncer em suas células-tronco sanguíneas, denominadas “hematopoiese clonal de potencial indeterminado” ou CHIP, mas que não tinha câncer de sangue.
Usando um estudo de associação do genoma, os pesquisadores procuraram variações genéticas associadas a diferentes taxas de crescimento clonal. Para sua surpresa, descobriram que TCL1A, um gene que não havia sido anteriormente implicado na biologia das células-tronco do sangue, foi um dos principais impulsionadores da expansão clonal quando ativado.
Os pesquisadores também descobriram que uma variante comumente herdada do TCL1A promotor, a região do DNA que normalmente inicia a transcrição (e, portanto, a ativação) do gene, foi associada a uma taxa de expansão clonal mais lenta e uma prevalência marcadamente reduzida de várias mutações condutoras no CHIP, o segundo passo no desenvolvimento do câncer de sangue.
Estudos experimentais demonstraram que a variante suprime a ativação do gene.
“Algumas pessoas têm uma mutação que impede TCL1A de serem ativados, o que os protege do crescimento mais rápido do clone e do câncer no sangue”, disse Bick. Isso é o que torna o gene tão interessante como um potencial alvo de drogas.
A pesquisa continua com a esperança de identificar vias importantes adicionais relevantes para o crescimento pré-canceroso em outros tecidos, bem como no sangue, acrescentou.
Pesquisadores de mais de 50 instituições nos Estados Unidos, bem como Alemanha, Suécia e Holanda participaram do estudo. Outros co-autores do VUMC foram Taralyn Mack, Benjamin Shoemaker, MD, MSCI e Dan Roden, MD.
A pesquisa no VUMC é apoiada pelo National Institutes of Health grant OD029586, um Burroughs Wellcome Fund Career Award for Medical Scientists, o EP Evans Foundation & RunX1 Research Program, um Pew-Stewart Scholar for Cancer Research Award, o VUMC Brock Family Endowment e um Young Ambassador Award do Vanderbilt-Ingram Cancer Center.
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