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Uma modificação peptídica relativamente simples poderia desbloquear toda uma classe de alvos para a descoberta de medicamentos, mostram novas pesquisas.
Pesquisadores da Universidade de Birmingham, em colaboração com as Universidades de Bristol e Leeds, demonstraram com sucesso uma rota pela qual os peptídeos poderiam ser modificados para torná-los reagentes promissores para diagnóstico de doenças e descoberta de medicamentos.
Os alvos tradicionais na descoberta de medicamentos são enzimas como proteases e quinases. Estas proteínas são alvos atraentes porque têm “locais de ligação” bem definidos para os seus substratos – as moléculas com as quais as enzimas interagem. Agora é relativamente simples desenvolver moléculas que imitem o substrato e que inibam ou modifiquem a função do alvo.
Em contraste, as interações entre proteínas – as chamadas interações proteína-proteína (PPIs) – regulam a maioria das funções biológicas, incluindo a das enzimas. Os IBPs são muito mais numerosos do que os alvos tradicionais de descoberta de medicamentos, portanto, o bloqueio dos IBPs abre potencialmente uma gama muito mais ampla de alvos de medicamentos.
No entanto, os IBP têm sido tradicionalmente considerados demasiado difíceis de utilizar como alvos de fármacos, porque os seus locais de ligação são maiores, com menos ranhuras ou bolsas às quais os compostos de moléculas pequenas se podem ligar. Compreender como ocorrem os IBPs e como controlá-los representa um primeiro passo para a descoberta de medicamentos contra estes alvos importantes.
No novo estudo, publicado em Ciência Química, a equipe se concentrou em um PPI que envolve a formação de fita β na interface. Uma fita β é um tipo específico de estrutura secundária usada para construir estruturas 3D em proteínas. Ao pegar uma pequena sequência peptídica da parte da proteína onde a cadeia β se forma e fazer modificações em sua estrutura, a equipe conseguiu mostrar que ela se liga mais rapidamente e mais fortemente ao alvo.
“Nossa modificação usa uma química relativamente simples e nos ensinou como os peptídeos se ligam aos seus alvos em uma conformação de fita β e como controlar a ligação”, disse o pesquisador principal, Professor Andy Wilson, “Isso, por sua vez, abre o caminho para a descoberta de medicamentos para Alvos de PPIs mediados por cadeia β.
A equipe mostrou como isso poderia ser feito para um tipo específico de PPI – a interação SIM/SUMO, que por si só desempenha papéis fundamentais na estabilidade das proteínas, na resposta ao estresse e no ciclo celular. Os próximos passos serão demonstrar que a abordagem pode ser generalizada para vários PPIs diferentes.
A pesquisa foi liderada pelo grupo Wilson da Universidade de Birmingham e financiada pelo Programa EPSRC e pelos prêmios estratégicos Longer and Larger (sLoLa) do BBSRC.
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