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Em um relatório publicado em Natureza Biologia Celularpesquisadores do Baylor College of Medicine, do Texas Children’s Hospital, da Universidade de Manitoba e de instituições colaboradoras revelaram uma maneira inesperada pela qual a proteína OTX2 impulsiona a progressão do meduloblastoma – o câncer cerebral infantil agressivo mais comum. As descobertas sugerem que mirar OTX2 ou seus efeitos pode ter relevância terapêutica.
“Vemos as células-tronco do meduloblastoma como a raiz da doença. Os tumores se desenvolvem a partir dessas células no início do desenvolvimento do cerebelo, a região do cérebro localizada na parte de trás da cabeça”, disse a coautora correspondente Dra. Tamra Werbowetski-Ogilvie, professora de pediatria, hematologia-oncologia no Baylor, Texas Children’s e professora adjunta na University of Manitoba. “Já sabíamos que OTX2 é um fator de transcrição nessas células-tronco – ele ajuda as células a transcrever as instruções nos genes em proteínas funcionais. Aqui, nós investigamos quais outros papéis o OTX2 poderia desempenhar para gerar meduloblastoma.”
Os pesquisadores conduziram uma triagem abrangente das proteínas que interagem com OTX2 na célula. “Confirmamos os suspeitos de sempre, proteínas envolvidas na transcrição, mas, inesperadamente, descobrimos que OTX2 também interage com outras proteínas chamadas fatores de splicing.”
Fatores de splicing estão envolvidos no splicing alternativo, um processo celular que permite que as células produzam proteínas diferentes a partir das instruções codificadas em um único gene. “Imagine que três cozinheiros se encontram na cozinha para fazer um bolo”, disse Werbowetski-Ogilvie. “Todos começam com as mesmas instruções, mas cada cozinheiro adiciona um toque diferente ao bolo. Um cozinheiro usa mais chocolate do que os outros, outro cozinheiro substitui iogurte por manteiga e o terceiro adiciona cenouras raladas ao bolo. No final, diferentes versões do bolo emergem da mesma receita, e algumas podem ter um gosto melhor do que as outras.”
O splicing alternativo é semelhante. Uma célula pode combinar os diferentes componentes de um gene transcrito (os ingredientes na analogia da receita de bolo) de diferentes maneiras, dando origem a diferentes proteínas. Algumas versões da proteína promoverão o desenvolvimento normal das células-tronco, outras podem não funcionar, e outras proteínas podem levar as células a um caminho para a doença.
“Descobrimos que o OTX2 é como o cozinheiro que faz um bolo intragável”, disse Werbowetski-Ogilvie. “O OTX2 desempenha vários papéis no controle do splicing alternativo de genes que alimentam o desenvolvimento do meduloblastoma. Por exemplo, uma versão específica do gene PPHLN1 promove o crescimento e a sobrevivência de células-tronco do meduloblastoma em vez do crescimento normal. Esta é a primeira vez que o splicing alternativo demonstrou desempenhar um papel funcional no desenvolvimento do tipo mais agressivo de meduloblastoma.”
É importante destacar que os pesquisadores descobriram que perturbadores PPHLN1 splicing de genes com um anti-PPHLN1 Um medicamento chamado morfolino reduz o crescimento do tumor, abrindo novas possibilidades para o desenvolvimento de tratamentos aprimorados.
“Esta pesquisa demonstra a eficácia de estudos imparciais de vários níveis, combinados com a colaboração entre equipes com diversas habilidades, no avanço do nosso conhecimento sobre como o OTX2 conduz o meduloblastoma”, disse o coautor sênior Dr. Brad Doble, professor associado e titular da Cátedra Bihler em Pesquisa com Células-Tronco nos Departamentos de Pediatria e Saúde Infantil e Bioquímica e Genética Médica da Universidade de Manitoba.
As descobertas têm implicações além do câncer. “É fascinante que um fator de transcrição esteja fazendo um trabalho paralelo para controlar o splicing, e que esse splicing diferencial deva ser importante tanto no câncer cerebral infantil quanto no desenvolvimento normal do rombencéfalo fetal humano”, disse o coautor correspondente Dr. Michael D. Taylor, professor de pediatria, hematologia — oncologia e neurocirurgia no Baylor and Texas Children’s. Ele também é o Cyvia and Melvyn Wolff Chair de Neuro-Oncologia Pediátrica no Texas Children’s Cancer and Hematology Center.
Outros colaboradores deste trabalho incluem Olivier Saulnier, Jamie Zagozewski, Lisa Liang, Liam D. Hendrikse, Paul Layug, Victor Gordon, Kimberly A. Aldinger, Parthiv Haldipur, Stephanie Borlase, Ludivine Coudière-Morrison, Ting Cai, Emma Martell, Naomi M. Gonzales, Gareth Palidwor, Christopher J Porter, Stephane Richard, Tanveer Sharif, Kathleen J. Millen e Brad W Doble.
Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, University of Manitoba, Hospital for Sick Children — Toronto, Seattle Children’s Research Institute, PLS University — Paris, Institute Curie — Paris, University of Toronto, Seattle Children’s Research Institute, University of Washington, Brotman Baty Institute for Precision Medicine — Seattle, McGill University — Montreal e Ottawa Hospital Research Institute.
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