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Um novo Natureza ImunologiaUm estudo liderado por pesquisadores da Universidade de Pittsburgh e do National Institutes of Health lança luz sobre como um tipo raro de célula T auxiliar, chamada Th9, pode causar doenças alérgicas, sugerindo novas abordagens de medicina de precisão para tratar alergias em pacientes com altos níveis de Th9.
“As células Th9 são como a ovelha negra das células T auxiliares”, disse a autora sênior Daniella Schwartz, MD, professora assistente de reumatologia na Pitt’s School of Medicine. “Eles precisam de uma tempestade perfeita de ocorrências para aparecer, e não têm vida longa, o que os torna difíceis de estudar. A outra coisa estranha sobre as células Th9 é que elas permanecem funcionais sem ver seu antígeno.”
As células T são ativadas quando encontram vírus, bactérias ou outros patógenos, fazendo com que aumentem a produção de proteínas inflamatórias chamadas citocinas, que controlam um conjunto de respostas imunes por meio da via de sinalização JAK-STAT. O principal interruptor “ligado” para as células T é quando o receptor de células T reconhece um antígeno, uma característica de identificação específica de uma ameaça. Além dessa forma específica de ativação, há também outro tipo de interruptor conhecido como ativação do espectador, que não envolve o receptor de células T.
“A ativação do espectador geralmente requer outros tipos de sinais perigosos que indicam uma ameaça”, disse Schwartz. “O que é realmente incomum nas células Th9 é que elas podem ser ativadas mesmo sem esses sinais perigosos”.
Para saber mais sobre como as células Th9 são ativadas em respostas alérgicas, Schwartz e sua equipe mediram a IL9, uma citocina produzida pelas células Th9, em células T de pacientes com dermatite atópica, uma condição alérgica caracterizada por erupção cutânea seca e com coceira, e voluntários saudáveis . Eles descobriram que as células Th9 dos pacientes alérgicos responderam à ativação do espectador, mas não as de voluntários saudáveis.
“Isso nos disse que existe algum tipo de ponto de verificação que impede a ativação não específica de células Th9 em pessoas saudáveis”, explicou Schwartz. “Em pacientes alérgicos, levantamos a hipótese de que o ponto de controle se decompõe, de modo que você obtém a produção da citocina mesmo sem reestimular as células com o antígeno”.
Na maioria das células T auxiliares, quando o antígeno se liga ao receptor da célula T, esse processo de reconhecimento altamente específico faz com que o DNA no núcleo da célula T se desenrole como um fio em um carretel, abrindo regiões do DNA que codificam a produção de citocinas que desencadeiam um conjunto de respostas imunes. Quando a ameaça é eliminada, não há mais antígeno para estimular os receptores de células T e as células se apagam. Mas a estrutura do DNA permanece aberta para que a célula esteja preparada para um possível encontro futuro.
Schwartz e sua equipe descobriram que as células Th9 têm um tipo diferente de regulação. Essas células são ativadas por fatores de transcrição chamados STAT5 e STAT6, que se ligam à região aberta do DNA ao redor de IL9 para ativar o gene. Excepcionalmente, o DNA fecha com o tempo, interrompendo a produção de IL9.
Em pessoas saudáveis, esse mecanismo de abertura e fechamento atua como um ponto de verificação para gerenciar as respostas imunes o tempo todo. Mas quando esse ponto de verificação é interrompido na alergia, o DNA permanece aberto, mantendo o gene IL9 ativado e levando à inflamação alérgica.
Em um modelo de camundongo de asma alérgica impulsionado por Th9, o bloqueio da sinalização JAK-STAT com um medicamento chamado tofacitinibe, aprovado para o tratamento de artrite reumatoide, dermatite atópica e outros distúrbios inflamatórios, melhorou os sintomas da doença
Analisando dados de pacientes com asma alérgica, os pesquisadores descobriram que aqueles com níveis mais altos de células Th9 tiveram maior ativação de genes relacionados a STAT5 e STAT6. Essa descoberta apóia a ideia de que o Th9 pode atuar como um biomarcador para prever pacientes com probabilidade de responder aos inibidores de JAK, apontando para novas abordagens para medicamentos de precisão para alergias.
Outros autores do estudo estão listados no Natureza Imunologia papel.
Esta pesquisa foi financiada pelos Programas de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas e do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e de Pele (AI001251, ZIA-AI001202, ZIA-AI001098, ZIA-AI001240 e ZIC-AR041181).
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