Os receptores acoplados à proteína G já são utilizados em centenas de diversos medicamentos; a descoberta de que eles funcionam de uma maneira não conhecida anteriormente sugere um potencial inexplorado – Strong The One

Os GPCRs são o maior e mais diversificado grupo de receptores de membrana em eucariotos – células contendo um núcleo e outras organelas. Residindo na superfície da célula, eles atuam como uma caixa de entrada para mensagens que chegam na forma de açúcares, proteínas, lipídios e peptídeos, e desempenham inúmeras funções nas funções do corpo, incluindo fundamentalmente na regulação das comunicações entre as células.

Como resultado, eles se tornaram um importante alvo terapêutico para o tratamento de tudo, desde pressão alta até asma e refluxo ácido, com investigações em andamento sobre seu potencial em condições moderadas como diabetes, obesidade e doença de Alzheimer. Estima-se que mais de um terço de todos os medicamentos atuais aprovados pela Food and Drug Administration tenham como alvo um ou mais membros da família GPCR.

“Acreditamos que essas novas descobertas podem mudar o modelo didático de sinalização mediada por GPCR”, disse o autor sênior do estudo Jin Zhang, PhD, professor de Farmacologia na UC San Diego School of Medicine, professor de Química e Bioquímica e professor de Bioengenharia na UC San Diego Jacobs de Engenharia, “e isso pode ter implicações profundas para o desenvolvimento futuro de medicamentos”.

A visão canônica dos GPCRs é que eles ficam na membrana celular, onde ativam uma variedade de reações, incluindo uma enzima chamada quinase regulada por sinal extracelular (ERK), que desencadeia uma cascata de sinais para controlar o crescimento e a sobrevivência das células.

Mas a equipe de Zhang descobriu que essencialmente não há sinalização ERK na membrana plasmática da célula. Em vez disso, a sinalização ERK mediada por GPCR se origina nos endossomos – organelas dentro da célula que classificam e ajudam a fornecer material da superfície para destinos internos ou ajudam a degradar, reciclar e exportar material desnecessário. GPCRs são conhecidos por serem transportados através de endossomos.

A sinalização ERK regula a transcrição de vários genes envolvidos no controle do crescimento celular. A desregulação da sinalização ERK tem sido implicada em várias patologias, incluindo o câncer. Como tal, a intervenção terapêutica direcionada aos membros da via de sinalização ERK é um grande esforço entre os pesquisadores do câncer.

Apesar dos fortes papéis reguladores que esses receptores desempenham na sinalização relacionada a ERK, o mecanismo subjacente à ativação de ERK regulada por GPCR tem sido um mistério.

“Descobrimos que a sinalização ERK mediada por GPCR, após a ativação nos endossomos, se propaga para o núcleo, onde ativa genes importantes para controlar o crescimento celular”, disse Zhang. “Dada a maior proximidade entre os endossomos e o núcleo, em comparação com a membrana plasmática e o núcleo, talvez as células aproveitem a organização espacial 3D das organelas celulares e usem um ‘atalho’ para a transdução de sinal do receptor eficiente”.

As descobertas desafiam o paradigma de que os sinais ERK regulados por GPCR se originam da superfície celular. Além de estudos recentes mostrando que os receptores ativos estão presentes dentro das células, disseram os autores, os dados demonstram que a sinalização ERK mediada por GPCR se origina em endossomos envolvendo receptores ativados e ligados a hormônios.

Modelos de livros anteriores sugerem que os GPCRs podem sinalizar através de duas classes distintas de moléculas: proteínas G e arrestinas. As arrestinas são proteínas intracelulares envolvidas na terminação da sinalização da membrana plasmática. Eles demonstraram desempenhar um papel importante na sinalização de ERK, mas foram pensados ​​para servir como um andaime para permitir a ativação de ERK.

A nova pesquisa sugere maior diversidade na forma como os GPCRs sinalizam a jusante.

“Nossos dados apoiam fortemente o envolvimento da arrestina na ativação de ERK, mas através de sua capacidade de ajudar a internalizar o receptor e não como um andaime para ERK como se pensava anteriormente”, disse o coautor Roger Sunahara, PhD, professor de farmacologia na UC San Diego School of Medicamento.

Zhang acrescentou que o novo trabalho sugere que as arrestinas e as proteínas G trabalham em colaboração para ativar a ERK nos endossomos, com as arrestinas escoltando os receptores para os endossomos e as proteínas G recrutando a maquinaria de ativação da ERK.

“Existem amplas implicações para a ciência básica e translacional, considerando o grande número de GPCRs envolvidos na transmissão de várias mensagens celulares para regular as funções do corpo”, disse Zhang.

“Uma implicação imediata é a potencial generalidade do modelo proposto, que deve ser investigado além dos poucos receptores que estudamos neste trabalho. Em termos de impacto translacional, o desenvolvimento de drogas GPCR foi influenciado por conceitos como ‘sinalização tendenciosa’ para ativar preferencialmente proteínas G ou arrestinas. Espera-se que a descoberta de que alguns receptores requerem a colaboração de arrestinas e proteínas G para ativar ERK mude a forma como as drogas GPCR são desenvolvidas”.

Muitos tipos de câncer contêm mutações nas proteínas G que contribuem para o desenvolvimento do câncer, disse J. Silvio Gutkind, PhD, Distinguished Professor e presidente do Departamento de Farmacologia da UC San Diego School of Medicine e co-diretor de ciência básica na Hanna e Mark Glieberman Head and Neck Cancer Center da UC San Diego Moores Cancer Center.

“Muitos tumores abrigam proteínas G persistentemente ativas e GPCRs, incluindo câncer de cólon, pâncreas e apêndice. As novas descobertas agora podem ser exploradas para desenvolver novas estratégias de tratamento para prevenir e tratar essas malignidades humanas”.

Os coautores incluem: Yonghoon Kwon, Sohum Mehta, Mary Clark, Geneva Walters, Yanghao Zhong e Ha Neul Lee, todos da UC San Diego.