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TDP-43 é uma proteína de ligação ao RNA que normalmente reside no núcleo dos neurônios, mas está anormalmente localizada no citoplasma dos neurônios na maioria dos pacientes com esclerose lateral amiotrófica (ALS) e demência frontotemporal, e até metade dos pacientes com doença de Alzheimer.
Uma equipe que inclui investigadores do Massachusetts General Hospital (MGH), membro fundador do Mass General Brigham (MGB), mostrou anteriormente que a perda de TDP-43 nuclear leva a anormalidades no RNA que codifica uma proteína essencial para a capacidade de regeneração dos neurônios seus axônios após uma lesão e manter sua conexão com os músculos para controlar os movimentos.
Em uma nova pesquisa publicada na Ciência, o grupo descobriu os detalhes por trás desses efeitos deletérios e desenvolveu uma abordagem para corrigi-los.
A proteína que os pesquisadores descobriram ser mais fortemente afetada pelo TDP-43 é chamada stathmin-2. A ausência de TDP-43 nuclear leva a um processamento anormal de RNA de stathmin-2, resultando em níveis elevados de um RNA de stathmin-2 truncado não funcional e uma perda notável de proteína stathmin-2 em neurônios.
“A interrupção de Stathmin-2 é uma anormalidade proeminente observada em pacientes com um espectro de doenças neurodegenerativas, incluindo quase todos os casos de ELA esporádica e familiar, bem como uma grande parte dos pacientes com demência”, diz Clotilde Lagier-Tourenne, MD, PhD , professor associado de Neurologia no MGH e na Harvard Medical School.
Neste último trabalho, Lagier-Tourenne e seus colaboradores da University of California San Diego e do Jackson Laboratory descobriram que o TDP-43 nuclear bloqueia certos locais no RNA da stathmin-2 para protegê-los de serem mal processados (ou em termos técnicos, “mispliced “). Essa proteção, que é crítica para a produção da proteína stathmin-2 normal, está ausente quando o TDP-43 está localizado de forma aberrante no citoplasma.
Para restaurar essa proteção, os pesquisadores, em colaboração com a IONIS Pharmaceuticals, projetaram oligonucleotídeos antisense (ASOs) – cadeias curtas, sintéticas e únicas de material genético que podem se ligar ao RNA – capazes de suprimir o splicing anormal e aumentar o stathmin-2 níveis de proteína em neurônios humanos deficientes em TDP-43. Os ASOs essencialmente assumiram o papel do TDP-43 nuclear, ligando-se e protegendo os locais no RNA da estatmina-2.
Finalmente, em camundongos que foram geneticamente editados para conter RNA de estatmina-2 anormal, a injeção de ASOs no fluido cerebral (uma abordagem atualmente usada na clínica para ASOs aprovados) corrigiu o erro de plicing do RNA de estatmina-2 e restaurou os níveis de proteína estatmina-2 .
“Entre as estratégias translacionais mais promissoras da terapia gênica para doenças neurodegenerativas, os ASOs surgiram como uma abordagem terapêutica viável que prolonga a vida, corrigindo a expressão gênica fatal ou defeitos de processamento de RNA. Este trabalho demonstra a em vitro e na Vivo eficácia dos ASOs na prevenção do misplicing de stathmin-2 em neurônios com deficiência de TDP-43″, diz Lagier-Tourenne. investigações para entender melhor o papel do stathmin-2 nos neurônios”.
Os autores adicionais do estudo incluem Michael W. Baughn, Ze’ev Melamed, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Karen Ling, Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin, Stephen Moore, Jonathan W. Artates, Eitan Acks, I. Sandra Ndayambaje, Ana R. Agra de Almeida Quadros, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Cathleen Lutz e Don W.Cleveland.
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame/Institutos Nacionais de Saúde, ALS Encontrando uma Cura, Centro de Massachusetts para Ciência Terapêutica de Alzheimer, Sean M. Healey e Centro AMG para ALS em Mass General, U42 Mutant Mouse Resource Research Center, Ruth Kirschstein Institutional National Research Service Award, o Packard Center for ALS Research, a associação ALS, subsídios de desenvolvimento do MDA, a BrightFocus Foundation e um Cancer Center Support Grant para o Jackson Laboratory.
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