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Um novo estudo da Universidade de Wisconsin-Madison sugere que a quimioterapia pode não estar a atingir todo o seu potencial, em parte porque os investigadores e os médicos há muito que não compreendem como alguns dos medicamentos contra o cancro mais comuns realmente evitam os tumores.
Durante décadas, os pesquisadores acreditaram que uma classe de medicamentos chamados venenos de microtúbulos tratava tumores cancerígenos interrompendo a mitose, ou a divisão das células. Agora, uma equipe de cientistas da UW-Madison descobriu que, nos pacientes, os venenos dos microtúbulos não impedem realmente a divisão das células cancerígenas. Em vez disso, estes medicamentos alteram a mitose – por vezes o suficiente para causar a morte de novas células cancerígenas e a regressão da doença.
Os cânceres crescem e se espalham porque as células cancerosas se dividem e se multiplicam indefinidamente, ao contrário das células normais, que são limitadas no número de vezes que podem se dividir em novas células. A suposição de que os venenos dos microtúbulos impedem a divisão das células cancerosas é baseada em estudos de laboratório que demonstram exatamente isso.
O novo estudo foi liderado por Beth Weaver, professora dos departamentos de oncologia e biologia celular e regenerativa, em colaboração com Mark Burkard dos departamentos de oncologia e medicina. Publicado em 26 de outubro na revista Biologia PLOS e apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, o estudo amplia as descobertas anteriores do grupo sobre um veneno específico de microtúbulos chamado paclitaxel. Às vezes prescrito sob a marca Taxol, o paclitaxel é usado para tratar doenças malignas comuns, incluindo aquelas originadas nos ovários e nos pulmões.
“Isso foi alucinante”, diz Weaver sobre a pesquisa anterior. “Durante décadas, todos nós pensamos que a forma como o paclitaxel atua nos tumores dos pacientes é interrompendo-os na mitose. Isso é o que me ensinaram quando era estudante de pós-graduação. Todos nós ‘sabíamos’ disso. Em células em uma placa, em laboratórios por todo o mundo. mundo mostraram isso. O problema é que todos nós o estávamos usando em concentrações mais altas do que aquelas que realmente atingem o tumor.”
Weaver e seus colegas queriam saber se outros venenos de microtúbulos funcionam da mesma maneira que o paclitaxel – não interrompendo a mitose, mas bagunçando-a.
A questão tem implicações significativas para os cientistas que procuram novos tratamentos contra o cancro. Isto porque os esforços de descoberta de medicamentos muitas vezes dependem da identificação, reprodução e melhoria dos mecanismos que se acredita serem responsáveis pelo efeito terapêutico de um composto.
Embora os venenos dos microtúbulos não sejam uma panacéia, eles são eficazes para muitos pacientes, e os pesquisadores há muito procuram desenvolver outras terapias que imitem o que eles acreditam que os medicamentos fazem. Estes esforços continuam, embora as tentativas anteriores de identificar novos compostos que tratam o cancro, interrompendo a divisão celular, tenham chegado a becos sem saída frustrantes.
“Ainda há muita comunidade científica que investiga a paragem mitótica como um mecanismo para matar tumores”, diz Weaver. “Queríamos saber – isso importa para os pacientes?”
Com Burkard, a equipe estudou amostras de tumores retiradas de pacientes com câncer de mama que receberam quimioterapia antimicrotúbulo padrão no UW Carbone Cancer Center.
Eles mediram a quantidade de medicamentos que chegaram aos tumores e estudaram como as células tumorais responderam. Eles descobriram que, embora as células continuassem a se dividir após serem expostas à droga, elas o faziam de forma anormal. Esta divisão anormal pode levar à morte das células tumorais.
Normalmente, os cromossomos de uma célula são duplicados antes que os dois conjuntos idênticos migrem para extremidades opostas da mitose celular em um processo denominado segregação cromossômica. Um conjunto de cromossomos é classificado em cada uma das duas novas células.
Essa migração ocorre porque os cromossomos estão ligados a uma máquina celular conhecida como fuso mitótico. Os fusos são feitos de blocos de construção celulares chamados microtúbulos. Os fusos normais têm duas extremidades, conhecidas como pólos do fuso.
Weaver e seus colegas descobriram que o paclitaxel e outros venenos de microtúbulos causam anormalidades que levam as células a formar três, quatro ou às vezes cinco pólos durante a mitose, mesmo que continuem a fazer apenas uma cópia dos cromossomos. Esses pólos atraem então os dois conjuntos completos de cromossomos em mais de duas direções, embaralhando o genoma.
“Então, após a mitose, você tem células-filhas que não são mais geneticamente idênticas e perderam cromossomos”, diz Weaver. “Calculamos que se uma célula perder pelo menos 20% do seu conteúdo de DNA, é muito provável que morra”.
Essas descobertas revelam a provável razão pela qual os venenos dos microtúbulos são eficazes para muitos pacientes. É importante ressaltar que eles também ajudam a explicar por que as tentativas de encontrar novos medicamentos quimioterápicos baseados apenas na interrupção da mitose têm sido tão decepcionantes, diz Weaver.
“Estávamos latindo para a árvore errada”, diz ela. “Precisamos reorientar nossos esforços para estragar a mitose – para piorar a segregação cromossômica”.
Esta pesquisa foi apoiada em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (P30 CA014520; R01CA234904; T32 GM008688; T32 CA009135; F31CA254247; T32 GM141013).
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